Trombofilija yra padidėjusios kraujo krešėjimo sąlygos, kurios yra linkusios į trombozę. Jie gali būti paveldimi ir įgyti. Dabar jie pripažįstami dažniau nei anksčiau.
Leideno mutacija ir protrombino genų mutacija
Aktyvuotas baltymas C naikina Va ir VIIIa faktorius ir taip dalyvauja palaikant koaguliacijos ir antikoaguliacinių sistemų pusiausvyrą. V faktoriaus baltymo taško mutacija (Leideno mutacija) sukelia V faktoriaus atsparumą aktyvuotam baltymui C. Leideno mutacijos homozigotose trombozės rizika padidėja 50-100 kartų, o heterozigotuose - 3-7 kartus. Leideno mutacija dažniau pasitaiko Europos (ypač skandinaviškos) kilmės asmenims. Protrombino geno G20210A mutacija taip pat yra paveldima autosominė dominuojanti ir sukelia protrombino kiekio kraujyje padidėjimą. Ši mutacija dažniau pasitaiko baltymų ir padidina venų trombozės riziką 2,8 karto.
Kiek šių mutacijų padidėja kartotinės venų trombozės ir arterinės trombozės rizika. Nustatyta, kad Leideno mutacija ir protrombino geno mutacija padidina arterinės trombozės riziką jauniems pacientams, kuriems yra kitų rizikos veiksnių, ypač rūkymas. Be to, šios mutacijos padidina venų trombozės riziką nėštumo metu ir vartojant geriamuosius kontraceptikus.
Leideno mutacija gali būti aptikta atsparumo plazmoje aktyvuotam baltymui C, taip pat genodiagnostikos metodais, naudojant PCR.
Protrombino geno mutaciją lemia genų diagnostikos metodai.
Nėra patikimų duomenų apie šių mutacijų gydymą. Ūminė trombozė gydoma taip pat, kaip įprasta. Pagrindiniai klausimai yra antikoaguliantinio gydymo trukmė. Čia, kaip visada, būtina pasverti riziką ir galimą ilgalaikio antikoaguliantų naudą. Esant asimptominėms mutacijoms, profilaktika turėtų būti vykdoma situacijose, kai padidėja trombozės rizika.
Gamtinių antikoaguliantų trūkumas - baltymas C, baltymas S ir antitrombinas III
Bet kurio iš šių veiksnių trūkumas susijęs su padidėjusia venų trombozės rizika. Visos šios sąlygos yra paveldėtos autosominės dominuojančios, gali būti stebimos įvairiais laipsniais, ryškiai sumažėjusiu jų lygiu ar aktyvumu.
S baltymas yra baltymo C kofaktorius inaktyvuojant Va ir VIIIa krešėjimo faktorius. Plazmoje ji yra iš dalies susieta su C4b jungiančiu baltymu (ūminės fazės baltymu). C ir S baltymų kiekis sumažėja DIC, uždegimas, ūminis trombozė ir kepenų liga. Be to, nėštumo metu ir geriamųjų kontraceptikų kiekis gali sumažėti. Varfarinas slopina baltymų C ir S sintezę, todėl neįmanoma nustatyti jų lygio varfariną vartojantiems pacientams. Varfarino vartojimas be tiesioginių antikoaguliantų kartais sukelia odos varfarino nekrozę, daugiausia vietose, kur yra riebalų. Varfarino nekrozė yra pagrįsta greitesniu proteino C išeikvojimu, lyginant su krešėjimo faktoriais, o gydymą sudaro heparino nutraukimas, K vitamino skyrimas ir šviežios šaldytos plazmos pernešimas, siekiant padidinti baltymų C kiekį, taip pat įvesti tiesioginius antikoaguliantus.
Antitrombinas III sintezuojamas kepenyse ir endotelio ląstelėse; jis inaktyvuoja trombiną, Xa ir IXa faktorius. Antitrombino III trūkumo homozigotai yra labai reti, jie nėra gyvybingi. Nėštumo metu antitrombino III koncentracija mažėja, vartojant DIC, sepsis, kepenų ligas, nefrozinį sindromą, geriamuosius kontraceptikus. Kadangi heparinas veikia per antitrombiną III, jei jis yra nepakankamas, gali būti atsparumas heparinui; tačiau, atsakant į heparino vartojimą, APTT nėra pailgintas. Gaminami antitrombino III koncentratai, kurie gali būti naudojami laikinai ištaisyti jo trūkumą.
Homocisteinemija
Homocisteinemija yra venų ir arterijų trombozės rizikos veiksnys. Paveldima homocisteinemija gali būti pagrįsta cistationino sintezės arba metiletetrahidrofolato reduktazės defektais. Įgyta homocisteinemija išsivysto su vitamino B12, B6 ir folio rūgšties trūkumu, kai rūkoma, su inkstų ir kepenų nepakankamumu. Foolinė rūgštis 0,5-5 mg per parą viduje paprastai leidžia sumažinti homocisteino kiekį kraujyje, tačiau ji neturi įtakos trombozės rizikai.
Heparino trombocitopenija
Heparino trombocitopenija yra pavojinga, tačiau dažnai diagnozuojama, heparino terapijos komplikacija. Jis pagrįstas antikūnų (paprastai IgG) susidarymu į heparino kompleksą su trombocitų koeficientu 4.
4 trombocitų faktorius yra citokinas, kuris randamas trombocitų alfa granulėse. Antikūnai, susidarę heparino trombocitopenijos metu, skatina trombozę aktyvuodami trombocitus ir endotelines ląsteles, taip pat trombino susidarymą, kuris sukelia mikrovaskuliacijos ir didelių indų trombozę. Pirmą kartą švirkščiant hepariną, trombocitopenija paprastai atsiranda 5–14 dieną (diena, kai pradedama vartoti heparino, yra laikoma nuliu).
Heparino trombocitopenija diagnozuojama sumažinus trombocitų skaičių 50% po gydymo heparinu arba sumažinus jų skaičių 30% kartu su nauja tromboze gydymo heparinu metu. Nauja trombozė gydymo heparinu metu jau savaime gali rodyti heparino trombocitopeniją, tačiau šis simptomas nėra patognominis.
Heparino trombocitopenija išsivysto 3-5% pacientų, kurie gauna nefrakcionuotą hepariną. Mažos molekulinės masės heparinas jį sukelia daug rečiau. Nutraukus hepariną, jei nenustatyta jokių kitų antikoaguliantų, 36–50% pacientų išsivysto trombozė (paprastai per pirmą mėnesį). Jei įtariate heparino trombocitopeniją, heparinas neturėtų patekti į paciento kraują, ypač nenaudokite heparino padengtų kateterių ir palikite hepariną kateteryje, kad būtų išsaugotas jo nuovargis. Heparino tromboiopenija gali būti izoliuota arba kartu su venine ir arterine tromboze, įskaitant insultus, periferinę arterinę trombozę ir miokardo infarktą. Kitos heparino trombocitopenijos apraiškos yra hipotenzija, kurią sukelia antinksčių venų ir antinksčių infarkto trombozė, odos nekrozė injekcijos vietose ir galūnių venų gangrena. Diagnozėje naudojamas mėginys, turintis trombocitų agregaciją pagal hepariną, serotonino išsiskyrimo reakcija ir antikūnų prieš heparino kompleksą imuninis tyrimas su trombocitų faktoriu 4. Serotonino išsiskyrimo reakcija turi didžiausią jautrumą ir specifiškumą.
Gydymas yra heparino panaikinimas ir, jei nėra kontraindikacijų, kitų antikoaguliantų paskyrimas. Pirma, naudojami tiesioginiai trombino inhibitoriai, lepirudinas arba argatrobanas. Lepirudinas veikia ilgiau ir išsiskiria per inkstus, o argatrobanas - kepenyse. Tikslinė APTT reikšmė gydymui lepirudinu yra 45–60 s, argatroban - 42–84 s. Nėra priešnuodžių šiai ar kitai priemonei. Trombocitų masės transfuzija gali tik pabloginti padėtį. Kai trombocitų skaičius viršija 100 000 μl-1, varfariną galima vartoti mažomis dozėmis. Ankstyvas didelių varfarino dozių vartojimas gali sukelti galūnių šlapias gangrenas. Antikoagulianto gydymo trukmė priklauso nuo vietos ir kitų trombozės savybių. Koks turėtų būti trombozės neturintis gydymas antikoaguliantais, nėra aišku, tačiau, atsižvelgiant į tai, kad trombozės rizika yra didžiausia per pirmąjį mėnesį, gydymas turi būti atliekamas ne trumpiau kaip šį laikotarpį. „Argatroban“ sukelia klaidingą MHO padidėjimą, todėl, jei MHO neviršija 4, neturėtumėte atšaukti „argatroban“. Atšaukus argatrobaną, MHO turėtų būti pakartotinai patikrinta kelias valandas, kad būtų užtikrinta, jog jis yra nuo 2 iki 3.
Antifosfolipidų sindromas
Antifosfolipidų sindromas pasižymi antifosfolipidinių antikūnų atsiradimu kraujyje. Kardiolipino ir lupuso antikoagulianto antikūnai yra kliniškai svarbūs. Šis sindromas gali būti pirminis, tačiau taurė randama kitose autoimuninėse ligose. Tai gali sukelti nuolatinį abortą, venų ir arterijų trombozę. Kartais su antifosfolipidų sindromu pažymėta trombocitopenija. Kardiolipino antikūnai gali būti IgG, IgM ir IgA klasės, jie nustatomi kiekybiškai naudojant ELISA. IgG antikūnų titras koreliuoja su trombozės rizika. Lupus antikoaguliantas didina krešėjimo laiką, kai reakcijos yra tromboplastino. Trombozės rizika tuo pačiu metu didėja apie 5 kartus. Trombozės atveju, kai lupus antikoaguliantas fone, nurodoma ilgalaikė varfarino profilaktika. Tuo pačiu metu MHO turėtų būti didelis (apie 3), nes pasikartojančios trombozės rizika yra mažesnė nei įprastu MHO terapiniu lygiu nuo 2 iki 3. Kitas būdas kontroliuoti antikoaguliantą yra išlaikyti MHO, kad II ir X faktoriai būtų 20-30 % šaltinio. Nustačius nuolatinius abortus, nėštumo metu paskirkite aspiriną ir mažos molekulinės masės hepariną.
Piktybiniai navikai
Piktybiniai navikai dažnai lydi kraujo krešėjimo padidėjimą. Idiopatinės giliųjų venų trombozės atveju reikėtų atmesti piktybinius navikus, labiausiai tikėtinus tam tikrame amžiuje ir lytyje.
Kitos priežastys
Šiuo metu tokių padidėjusio kraujo krešėjimo priežasčių tyrimas, kaip VIII faktoriaus lygio padidėjimas, fibrinolizės sistemos pažeidimas (plazminogeno trūkumas ir audinių plazminogeno aktyvatorius), disfibrinogenemija ir XIII faktoriaus polimorfizmas. Didėja mūsų supratimas apie trombofiliją. Trombofilijos aptikimas kai kuriose situacijose veikia gydymo taktiką (pavyzdžiui, heparino trombocitopenijos ir antifosfolipidų sindromo atvejais). Tokios būklės turi būti laikomos idiopatine giliųjų venų tromboze, tromboze jauname amžiuje, neįprastu trombozės lokalizavimu, pasikartojančia tromboze ir šeimos anamnezėje tromboze.
B.Griffinas, E.Topol "Kardiologija" Maskva, 2008 m
Hematogeninė trombofilija: akušerijos ir ginekologiniai aspektai
Trombofilija yra polinkis į kraujo krešulių susidarymą. Yra hematogeninių (koaguliacijos, antikoaguliacijos ir fibrinolitinių sistemų pokyčiai), kraujagyslių (aterosklerozė, vaskulitas ir kt.) Ir hemodinaminės trombofilijos (įvairūs kraujotakos sutrikimai). Hematogeninė trombofilija (HT) yra plačiai paplitusi klinikinėje praktikoje, apsunkina daugelio ligų eigą ir gali sukelti ankstyvą negalią ir netgi pacientų mirtį. Pagrindiniai klinikiniai HT pasireiškimai yra pasikartojanti venų ir (ar) arterijų trombozė, tromboembolija, išemija ir organų infarktas, smegenų kraujotakos sutrikimai, taip pat kiti didžiųjų kraujagyslių ir mikrocirkuliacijos zonų sutrikimai.
Naujausi tyrimai parodė, kad trombofilija yra susijusi su padidėjusia nėštumo komplikacijų rizika (nuolatinis persileidimas, placentos nepakankamumas, vaisiaus augimo sulėtėjimas, preeklampsija), taip pat komplikacijų vartojant kombinuotus geriamuosius kontraceptikus (venų trombozę).
HT gali būti pirminė, genetiškai nustatyta ir antrinė, susijusi su kitomis ligomis. Hemostazės sutrikimai, kurie yra daugelio trombofilijos pagrindas, dar nėra pakankamai žinomi plačiam kolegų ratui ir dažnai nėra laiku diagnozuojami.
Pastaraisiais metais, aptikus daugybę anksčiau nežinomų genetiškai nustatytų hemostazės defektų, kurie yra linkę į trombozę (faktoriaus V Leideno mutacija, protrombino mutacija ir tt), tapo įmanoma paaiškinti anksčiau nepaaiškinamus trombozinių komplikacijų atvejus. Šių genų polimorfinių variantų bruožas yra tas, kad jie negali ilgai pasirodyti. Patologiniai simptomai dažnai atsiranda su papildomomis sąlygomis (mityba, nėštumas, vaistai, gyvenimo būdas ir kt.). Šių papildomų sąlygų išaiškinimas padeda veiksmingai užkirsti kelią ligų ir jų komplikacijų atsiradimui „defektinių“ genų nešikams.
Yra dvi pagrindinės hematogeninės trombofilijos grupės: 1) daugiausia susijusios su kraujo reologinių savybių ir ląstelių sudėties pokyčiais; 2) sukelia pirminiai sutrikimai hemostatinėje sistemoje.
Pirmojoje grupėje yra su kraujo ląstelių pertekliumi susijusios formos ir jos sutirštėjimas (policitemija, eritrocitozė, trombocitemija ir kt.), Pažeidžiant eritrocitų formą ir „deformuotumą“ (pvz., Daugialypę trombozę ir infarktą pjautuvo-ląstelių anemijoje), padidėjus klampai plazmoje ( mieloma, Waldenstromo liga, krioglobulinemija ir kt.).
Antroje grupėje išskiriamos šios formos: a) susijusios su trombocitų agregacijos funkcijos padidėjimu (įskaitant dėl stimuliatorių ir plazmos agregacijos inhibitorių disbalanso); b) susijęs su von Willebrand faktoriaus hiperprodukcija ir hiperaktyvumu; c) susijusių su pagrindinių fiziologinių antikoaguliantų trūkumu arba anomalija: antitrombinu III, proteinais C ir S; d) susijusių su kraujo krešėjimo faktorių ir fibrinolitinio ir kallikreino-kinino sistemos trūkumais arba anomalijomis (XII faktoriaus trūkumas, plazmos pre-kallikreinas, aukštos molekulinės kininogenas, plazminogeno aktyvatorius, daugybė fibrinogeno molekulinių anomalijų ir kt.).
Visi šie pažeidimai gali būti paveldimi, t. Y. Genetiškai nustatyti ir įgyti (simptominiai). Paveldimos trombofilijos profilaktika ir gydymas gali būti sėkmingai atliekami, ypač gydant hepariną ir geriamuosius antikoaguliantus. Šiuo atžvilgiu pagrindinė šios šiuolaikinės medicinos dalies problema yra trombofilijos žymeklių nustatymas ir anti-trombozinio gydymo režimų kūrimas (vaistų dozavimas ir jų paskyrimo trukmė).
Galima daryti prielaidą, kad jautrumas trombozei nustatomas genetiškai. Pagrindinės mutacijos, turinčios didelę prognozę, yra šios:
Metileno tetra-hidro-folato reduktazės mutacija.
Labiausiai tiriama mutacija yra variantas, kuriame citozino (C) nukleotidas 677 pozicijoje, nurodant 4-ąjį egzoną, pakeičiamas timidinu (T), kuris veda prie alanino aminorūgščių liekanų pakeitimo valino liekanomis folio surišimo vietoje. Toks MTHR polimorfizmas vadinamas C677T mutacija. Asmenims, kurie yra homozigotiniai šiai mutacijai, stebimas MTHFR terminis atsparumas ir fermentų aktyvumo sumažėjimas iki maždaug 35% vidurkio. Šios mutacijos buvimą lydi padidėjęs homocisteino kiekis kraujyje. 677T alelio dažnis padidėjo ne tik vėlyvoje toksikozėje (preeklampsijoje), bet ir kitose nėštumo komplikacijose (placentos nutraukimas, vaisiaus augimo sulėtėjimas ir antenatalinė vaisiaus mirtis). 677T alelio ir kitų rizikos veiksnių derinys padidina ankstyvo persileidimo riziką.
Leideno koaguliacijos faktoriaus V geno mutacija.
Koaguliacijos faktoriaus V geno Leideno mutacija pasižymi guanino nukleotido pakeitimu adenino nukleotidu 1691 pozicijoje. Tai lemia amino rūgšties arginino pakeitimą aminorūgščių glutaminu 506 pozicijoje baltymo grandinėje, kuri yra šio geno produktas. Mutacija paveldima autosomiškai dominuojančiu būdu. Leideno mutacijos buvimas padidina daugelio nėštumo komplikacijų atsiradimo tikimybę: persileidimas ankstyvosiose stadijose (rizika padidėja 3 kartus), vėlesnis vaisiaus vystymasis, vėlyvas toksikozė (gestozė) ir placentos nepakankamumas.
Vienas iš pavojingiausių hormoninių kontraceptikų vartojimo komplikacijų yra trombozė ir tromboembolija. Paaiškėjo, kad daugelis tokių komplikacijų turinčių moterų yra heterozigotiniai Leideno mutacijos nešėjai. Vartojant hormoninius kontraceptikus, trombozės rizika pakyla nuo 6 iki 9 kartų. Jei pacientas turi Leideno mutaciją, trombozės atsiradimo rizika vartojant geriamuosius kontraceptikus padidėja 30-50 kartų. Todėl kai kurie autoriai siūlo ištirti visų moterų, vartojančių hormoninius kontraceptikus, ar Leideno mutacijos buvimą. Trombozė yra viena iš sunkiausių pooperacinio laikotarpio komplikacijų. Pavyzdžiui, JAV siūlo ištirti visų pacientų, pasiruošusių didelėms operacijoms (gimdos fibroma, kiaušidžių cistos, cezario pjūviui ir tt), Leideno mutaciją.
Kita vertus, remiantis literatūros duomenimis, hormoninių kontraceptikų vartojančių moterų amžiaus grupėje absoliuti tromboembolijos rizika yra tokia maža, kad net reikšmingas santykinės rizikos padidėjimas gali turėti labai santykinę vertę (18). „Ab posse ad esse sequential non valet“ („Iš tiesų ne iš galimų“, lotynų). Taigi venų trombozės dažnis jaunoms moterims yra 2 iš 10 tūkstančių žmonių / metų, o plaučių tromboembolija - 6 iš 100 tūkstančių žmonių per metus. Jei manome, kad visi mirtini atvejai atsirado dėl Leideno faktoriaus V mutacijos buvimo, tuomet 20–25 tūkst. Moterų, turinčių šią mutaciją, nustatyti 500 tūkst. Moterų. Uždraudus mutantinio geno nešiotojams vartoti geriamuosius kontraceptikus, galima išvengti vienos mirties per metus. Tokios patikros atlikimo išlaidos bus didžiulės. Be to, jei mutantų geno nešiotojai, nustojus vartoti KSK, nenaudoja kito, lygiai taip pat veiksmingo kontracepcijos metodo, iš tikrųjų atsiranda daugybė neigiamų, galimai pavojingų klinikinių pasekmių. Taigi, "Certa amittimus, dum incerta petimus" ("Nukreipiame abejotiną, mums trūksta teisingo dalyko," lat.).
Protrombino geno G20210A mutacija.
Protrombino geno G20210A mutacija pasižymi guanino nukleotido pakeitimu adenino nukleotidu 20210 pozicijoje. Jei ši mutacija yra, padidėja chemiškai normalaus protrombino kiekis. Protrombino lygis gali būti pusantro karto didesnis nei įprastai. Heterozigotiniai geno nešėjai yra 2 - 3% Europos rasės atstovų. Mutacija paveldima autosomiškai dominuojančiu būdu. Tai reiškia, kad trombofilija pasireiškia netgi pakeistame geno heterozigotiniame nešiklyje. Kai atsiranda trombozė, G20210A mutacija dažnai randama kartu su Leideno mutacija.
Ši mutacija yra visų komplikacijų, susijusių su Leideno mutacija, rizika (persileidimas, vaisiaus plitimo nepakankamumas, vaisiaus mirtis, gestozė, vėlesnis vaisiaus vystymasis, placentos nutraukimas). Apskritai pripažįstama, kad tiksliai nustatant genetinius žymenis, paciento gyvenime gali atsitikti įvertintu rizikos veiksniu geriau nei tinkama plazmos analizė, kurios rezultatai gali pasikeisti per visą laiką.
Antifosfolipidų sindromas (Hughes sindromas).
Specifinis HT variantas yra antifosfolipidų sindromas (APS) - simptomų kompleksas, įskaitant venų ir (arba) arterijų trombozę, įvairias akušerinės patologijos formas (visų pirma įprastą persileidimą), trombocitopeniją ir kitus įvairius neurologinius, odos, širdies ir kraujagyslių bei hematologinius.. 1994 m. Tarptautiniame simpoziume apie antifosfolipidus buvo pasiūlyta pavadinti ASF anglų reumatologo Hughes vardu, kuris pirmą kartą jį apibūdino ir labiausiai prisidėjo prie šios problemos tyrimo.
Antifosfolipidiniai antikūnai (heterogeninė antikūnų populiacija, reaguojanti su daugeliu fosfolipidų) gali tiesiogiai prisijungti prie trombocitų membranos, didindamos sukibimą ir trombocitų agregaciją; galiausiai šis procesas gali sukelti kraujo krešulių susidarymą. Antifosfolipidiniai antikūnai gali sukelti trombozinį poveikį kraujagyslių endoteliui, prisijungdami prie endotelio ląstelių sienelės fosfolipidų ir neigiamai paveikdami įprastą prostaciklino gamybą, kuri yra vazodilatatorius ir trombocitų agregacijos inhibitorius.
Hematogeninės trombofilijos eiga, trombozinių komplikacijų sunkumas ir paplitimas yra nenuspėjami, požiūris į diagnozės ir gydymo poreikį yra skirtingas, deja, nėra universalaus gydymo režimo pacientams. Kai kuriems pacientams APS pasireiškia daugiausia venų trombozės, kitose - insulto, trečiojo - akušerinės patologijos ar trombocitopenijos.
Kadangi AFS gali turėti įtakos bet kokio kalibro indams (nuo kapiliarų iki aortos), klinikinių apraiškų spektras yra labai įvairus. Labiausiai būdingas APS pasireiškimas yra akušerinės patologijos plėtra:
- nuolatinis persileidimas (du ar daugiau spontaniškų persileidimų), nėštumo neprasidėję pirmojo ir trečiojo trimestro metu;
- vaisiaus vaisiaus mirtis;
- priešlaikinis gimdymas;
- sunkios preeklampsijos (gestozės) formos;
- gimdos augimo sulėtėjimas;
- sunkios pogimdyminės komplikacijos.
Klinikinių apraiškų spektrui reikia plačios diagnostikos paieškos, naujų labai jautrių laboratorinių tyrimo metodų įvedimo. Nepaisant tam tikros pažangos, pasiektos beveik 20 metų tiriant vystymosi mechanizmus, klinikines savybes ir gydymo metodus, trombofilijos komplikacijos, ypač nėštumo metu, ir toliau yra viena iš svarbiausių daugiadalykių šiuolaikinės medicinos problemų (5).
Trombofilija gali būti kontroliuojama nedidelėmis acetilsalicilo rūgšties (aspirino), heparino, folio rūgšties, intraveninių imunoglobulinų arba citokinino koncentratų dozėmis. Pacientams, sergantiems APS, yra skiriami netiesioginiai antikoaguliantai ir antiaggregantai (mažos acetilsalicilo rūgšties dozės), kurios yra plačiai naudojamos trombozės prevencijai, nesusijusiai su APS.
Tačiau pacientams, sergantiems APS, yra būdingos savybės, susijusios su aukštu trombozės pasikartojimo dažniu. Nėščioms moterims be akušerinės patologijos, turinčios didelę APL koncentraciją serume (tačiau be klinikinių APS požymių), ji gali apsiriboti nedidelėmis acetilsalicilo rūgšties dozėmis (75 mg per parą). Nuo to laiko šie pacientai turi atidžiai stebėti dinamiką jų trombozinių komplikacijų rizika yra gana didelė. Trombofilijai su pasikartojančiais nepageidaujamais nėštumo rezultatais, remiantis turimais literatūros duomenimis, reikia atkreipti dėmesį į du gydymo būdus: mažos molekulinės masės heparino enoksaparinas - moterims, kurioms būdingas vėlyvas vaisiaus netekimas, ir folio rūgšties gydymui (nuo 0,5 iki 5 mg per parą) - sunkia gestoze. Pacientams, sergantiems antriniu ir pirminiu APS, gydomais didelėmis netiesioginių antikoaguliantų dozėmis (varfarinu), kurie padeda išlaikyti hipokaguliacijos būklę, pastebimai sumažėjo trombozinių komplikacijų pasikartojimo dažnis. Tačiau didelių netiesioginių antikoaguliantų dozių vartojimas susijęs su padidėjusia kraujavimo rizika. Gydymas heparinu 5000 TV 2–3 kartus per parą kartu su mažomis acetilsalicilo rūgšties dozėmis moterims, sergančioms pasikartojančiu persileidimu, leidžia sėkmingai pristatyti 2–3 kartus.
Taip pat pranešta apie plazmaferezės, intraveninio imunoglobulino, prostaciklino preparatų, fibrinolitinių medžiagų, žuvų taukų preparatų veiksmingumą moterims, turinčioms akušerinę patologiją. Didelės molekulinės masės heparinams, taip pat naujų antikoaguliantų terapijos metodų, pagrįstų arginalų, hiruidinų, antikoaguliantų peptidų, antitrombocitų agentų (monokloninių antikūnų prieš trombocitus, RGD peptidus) ir kt. „Nil actum reputans, si quid superessit agendum“ („Nemanau, ką dar reikia padaryti“, lat.).
Taigi, racionali profilaktika, ankstyvoji diagnozė, savalaikis ir tinkamas įvairių trombofilijos gydymas sumažins trombozinių komplikacijų skaičių akušerijos - ginekologijos pacientams.
Leideno mutacijos tyrimas
Leideno faktorius V yra baltymas, susidaręs kepenyse ir dalyvauja kraujo krešėjimo procese. Jo antrasis vardas yra proaccelerin. Jei yra F5 koduojančio geno defektas, baltymas nėra padalintas į kitą hemostazės komponentą - baltymą C. Tokios mutacijos nešėjai turi polinkį padidinti kraujo krešėjimą ir trombozę.
Galima nustatyti genų defektą FV Leiden, atlikus analizę MSC laboratorijoje Taganskaja. Mūsų centras specializuojasi hemostazės patologijų tyrimu, diagnostika ir gydymu.
Leideno mutacijos kainų analizė *
- 3 500 Р Pradinė hemostasiologo konsultacija
- 2 500 Р Kartotinis hemostasiologo konsultavimas
- 1 000 R analizė V faktoriaus geno mutacijoms (FV Leiden)
- 300 P kraujo surinkimas
Gydymo išlaidų apskaičiavimas Visos kainos
* Priimti pacientai, vyresni nei 18 metų.
Kodėl reikia nustatyti kraujo tyrimą faktoriui V Leiden
F5 geno polimorfizmas (pokytis) diagnozuojamas 20-50% žmonių, sergančių pasikartojančia tromboze ir akušerine komplikacija. Kraujagyslių užsikimšimo rizika didėja su amžiumi, nėštumo metu, vartojant hormonus, sužalojimus ir chirurgines intervencijas.
Žinant, kad pacientas yra Leideno mutacijos nešiklis, gydytojas pasirengimo operacijai metu gali paskirti profilaktinę terapiją. Arba naudokite specialią taktiką nėštumui valdyti. Be to, žmonėms, turintiems defektą F5, pasireiškia visą laiką trunkantys antikoaguliantai - vaistai, kurie apsaugo nuo kraujo krešulių susidarymo.
Leideno mutacija ir nėštumas
Leideno mutacija ir nėštumas
Ph.D. Abaeva Inna Sergeevna
Trombofilinės akušerijos sąlygos yra viena iš svarbių persileidimo ir vaisiaus ligos nepakankamumo priežasčių. Trombofilija yra padidėjęs žmogaus organizmo polinkis į kraujo krešulių susidarymą. Gali būti įgyta ir paveldima (įgimta). Ligos pasireiškimas genetinių trombofilinių mutacijų nešiotojai daugiausia priklauso nuo amžiaus, lyties, aplinkos veiksnių ir kitų mutacijų. Ligos alelio nešiotojai negali turėti jokių klinikinių ligos požymių, kol atsiras išorinių veiksnių. Pastarieji apima: nėštumą, gimdymo laikotarpį, imobilizaciją, chirurgiją, traumą, navikus, hormoninius vaistus kontracepcijai arba pakaitinę terapiją.
V faktoriaus mutacija Europos populiacijoje tapo dažniausia genetine trombofilijos priežastimi. Pirmą kartą jį identifikavo ir apibūdino mokslininkų grupė, dirbanti Leideno mieste (Nyderlanduose). Iš čia jis gavo pavadinimą „Leideno mutacija“. Leideno mutacija. Tai atsitiko 1993 metais. Leideno koaguliacijos faktoriaus V geno mutacija apibūdinama pakeičiant guanino nukleotidą nukleotidų adeninu 1691 pozicijoje. Tai lemia amino rūgšties arginino pakeitimą aminorūgščių glutaminu 506 pozicijoje baltymo grandinėje, kuri yra šio geno produktas. Naudojant šį pakeitimą, faktorius V nėra padalintas iš natūralaus antikoagulianto C baltymo 506 padėtyje, kaip yra normalus, bet tampa atsparus jo poveikiui. V faktoriaus atsparumas proteinui C. Ši sąlyga vadinama atsparumu APC. Dėl šio atsparumo kraujo krešėjimo sistemos V faktoriaus koncentracija padidėja, o tai sukelia trombozę.
Kai atsiranda V faktoriaus mutacija, trombozės rizika yra beveik 8 kartus didesnė nei be mutacijos, o homozigotinis vežimas yra beveik 90 kartų. Normaliomis sąlygomis Leideno mutacijos nešiotojas gali neturėti trombozės. Trombozė atsiranda esant papildomiems rizikos veiksniams: nėštumui, hormoninių kontraceptikų vartojimui, homocisteino, MTHFR mutacijų ir protrombino geno, antifosfolipidinių antikūnų kiekio didinimui. Svarbu pažymėti, kad pati homocisteinemija sukelia atsparumą APC, todėl šis derinys tampa ypač pavojingas. Be to, Leideno mutacijos ir protrombino geno G20210A mutacijos derinys yra labiau paplitęs, nei būtų galima tikėtis atsitiktinai. Visa tai rodo, kad svarbu įtikinti trombofilinę būklę gana išsamiai ištirti pacientą. Leideno mutacijos buvimas padidina daugelio nėštumo komplikacijų atsiradimo tikimybę: persileidimas ankstyvosiose nėštumo stadijose (rizika padidėja 3 kartus), vėlesnis vaisiaus vystymasis, vėlyvas toksikozė (gestozė) ir placentos nepakankamumas. Dažniausiai moterys, turinčios Leideno mutaciją, rodo trombozę placentoje, o tai yra priežastis, dėl kurios padidėja visų pirmiau minėtų komplikacijų išsivystymo rizika. Viena iš pavojingiausių hormoninių kontraceptikų komplikacijų yra trombozė ir tromboembolija. Paaiškėjo, kad daugelis tokių komplikacijų turinčių moterų yra heterozigotiniai Leideno mutacijos nešėjai. Vartojant hormoninius kontraceptikus, trombozės rizika padidėja 6-9 kartus. Jei pacientas turi Leideno mutaciją, trombozės atsiradimo rizika vartojant kontraceptikus padidėja 30–50 kartų. Todėl būtina ištirti visų moterų, vartojančių hormoninius kontraceptikus, ar leisti juos vartoti Leideno mutaciją.
Trombozė yra viena iš baisiausių pooperacinio laikotarpio komplikacijų. Genetikos šalininkai (genomika) siūlo ištirti visų pacientų, pasiruošusių pagrindinėms operacijoms (gimdos mioma, cezario pjūviai, kiaušidžių cistos ir kt.), Mutacijos buvimą.
Trombofilijos priežasčių nustatymas būtinas tais atvejais, kai buvo:
40 metų amžiaus tromboembolijos su giminėmis istorija;
patikimi venų ir (arba) arterijų trombozės epizodai iki 40 metų amžiaus;
pasikartojanti trombozė pacientui ir artimiesiems;
tromboembolinės komplikacijos nėštumo metu ir po gimdymo naudojant hormonines kontracepcijas;
kartotiniai nėštumo, negyvagimio, gimdos augimo sulėtėjimo, placentos nutraukimo nuostoliai;
ankstyvas eklampsija, HELLP sindromas.
Šių komplikacijų vystymosi prevencija yra aspirino paskyrimas, kuris prasideda dar prieš nėštumo pradžią, ir LMWH vaistai. Toks gydymas yra saugus vaisiui ir gali labai sumažinti nepageidaujamo nėštumo pasekmių tikimybę.
MUTATION LEIDEN
Padidėjęs krešėjimas ir kraujo krešulių susidarymas (trombofilija) yra pasaulinė problema, pagrindinė mirties ir negalios priežastis daugelyje išsivysčiusių pasaulio šalių. Venų trombozės dažnis pagal pasaulio duomenis yra 1-2 atvejai 1000 žmonių per metus.
Šiuo metu yra gerai ištirtos įvairios trombofilijos formos, nustatyta ligos paveldima sudedamoji dalis ir ligos priežastys buvo nustatytos molekuliniame genetiniame lygyje. Svarbiausi ir dažniausiai pasireiškiantys paveldimi defektai hemostatinėje sistemoje, dėl kurių atsiranda trombofilija, yra polimorfizmai genuose, koduojančiuose 5 koaguliacijos faktorių (F5) ir 2 krešėjimo faktorių (F2, protrombinas). Dviejų polimorfizmų buvimas vienu metu padidina trombozės riziką beveik 100 kartų.
F5, F2 genų mutacijų analizės klinikinė reikšmė
Hiperkoaguliacija, atsirandanti dėl mutacijų genuose, koduojančiuose koaguliacijos faktorius F5 ir F2, sukelia didelį jautrumą trombozei. Tipiški šių polimorfizmų sukeltos trombofilijos klinikiniai pasireiškimai yra giliųjų venų trombozė ir plaučių tromboembolija (viena iš dažniausiai pasitaikančių daugelio ligų komplikacijų, taip pat pooperacinių ir po gimdymo laikotarpių); smegenų venų, portalų venų ir tinklainės venų pažeidimai yra rečiau.
Be to, šių polimorfizmų nešiklis padidina toksikozės atsiradimo tikimybę nėštumo metu, placentos nepakankamumą, vėlesnį vaisiaus vystymąsi ir negyvagimį. Yra įrodymų, kad padidėja šių polimorfizmų dažnis moterims, turinčioms įprastų persileidimų, ypač antrąjį nėštumo trimestrą. F5, F2 genų mutacijos yra patikimai susijusios su ankstyvu ir vėlyvu įprastiniu persileidimu. Vienas iš šių mutacijų nešiotojų trombofilijos rizikos veiksnių yra kombinuotų geriamųjų kontraceptikų (KSK) vartojimas.
Biologija ir medicina
Leideno mutacija
Padidėjęs kraujo krešėjimas yra būdingas dažnai atsirandančioms V faktoriaus (Leideno mutacijos) anomalijoms, kuriose šis faktorius tampa atsparus proteino C poveikiui. Šis defektas pasireiškia 20-50% pacientų, sergančių pasikartojančia venine tromboze ir embolija.
Pastebėta, kad kai kuriems pacientams, sergantiems recidyvine venine tromboze ir embolija, aktyvuoto baltymo C pridėjimas prie plazmos nesukelia APTT pailgėjimo. Vėliau buvo aptikta ta pati V faktoriaus geno mutacija visuose šiuose pacientuose: arginino keitimas glutaminu 506 padėtyje. Tuo pačiu metu išnyksta V faktoriaus suskaidymo vieta su proteinu C, o aktyvuoto V faktoriaus poveikis pailgėja.
Maždaug 3% gyventojų yra heterozigotiniai šiam genui; Apskaičiuota, kad 25% pasikartojančios giliųjų venų trombozės ir plaučių embolijos atvejų yra susijusios su šia mutacija. Šis defektas yra pavojingas ir pats, ir kartu su kitais trombogeniniais veiksniais.
Taigi šio alelio heterozigotiškumas 7 kartus padidina venų trombozės ir embolijos riziką. Kartu su nėštumo ar geriamųjų kontraceptikų rizika padidėja 15 kartų.
Su homozigoze trombozės rizika padidėja 20 kartų.
Rizika taip pat didėja kartu su amžiumi ir kartu su Leideno mutacija su kitais defektais, turinčiais mažą penetraną (pvz., Baltymų C trūkumas arba baltymų S trūkumas).
Šio defekto atradimas leidžia mums kitaip pažvelgti į daugelį ankstesnėse studijose nustatytų venų trombozės ir embolijos rizikos veiksnių.
Klinikinio tyrimo metu, gydytojų sveikatos tyrimas, Leideno mutacija buvo nustatyta maždaug 3% amerikiečių vyrų gydytojų. Tiems, kurie vėliau sukūrė giliųjų venų trombozę, Leideno mutacija buvo 3 kartus dažniau. Asmenys, turintys šią mutaciją po antikoaguliantų panaikinimo (minimali trukmė - 3 mėnesiai) dažniau pasikartoja trombozę.
Faktoriaus 5 (Leideno mutacija) G1691A
Funkcija:
Koduoja baltymą (V faktorius), kuris yra esminė kraujo krešėjimo sistemos dalis.
Patologija:
Koaguliacijos faktoriaus V geno Leideno mutacija (guanino pakeitimas adeninu 1691 pozicijoje) lemia arginino pakeitimą glutaminu 506 pozicijoje baltymų grandinėje, kuri yra šio geno produktas. Mutacija sukelia 5 faktoriaus atsparumą (atsparumą) vienam iš pagrindinių fiziologinių antikoaguliantų - aktyvuoto baltymo C.
Rezultatas - didelė trombozės, sisteminės endotelioopatijos, mikrotrombozės ir placentos infarkto rizika, sumažėjęs kraujavimas iš gimdos.
Polimorfizmo duomenys:
- gyventojų dažnis - 2-7%;
- dažnumas nėštumo metu vartojant VTE - 30-50%;
- autosominis dominuojantis paveldėjimas;
Klinikiniai pasireiškimai:
- nepaaiškinamas nevaisingumas, preeklampsija, preeklampsija, priešlaikinis įprastos placentos atsiskyrimas, nuolatinis persileidimas, feto-placentos nepakankamumas, vaisiaus vaisiaus mirtis, vėlesnis vaisiaus vystymasis, HELLP sindromas,
- venų ir arterijų trombozė ir tromboembolija.
Klinikinė reikšmė:
GG genotipas yra norma. Patologinis A-alelis (GA, AA - genotipas) - padidėjusi TF ir akušerinių komplikacijų rizika.
Reikia prisiminti, kad Leideno mutacijos su nėštumu derinys, vartojant hormoninius kontraceptikus, didinant homocisteino kiekį, antifosfolipidinių antikūnų buvimas plazmoje didina TF atsiradimo riziką.
Terapija ir kraujo tyrimas V faktoriui Leiden (koaguliacijos genotipas, faktorius Leidenas)
Kas yra „Leideno faktorius V“?
Tai mutacija, kuri padidina genetinę polinkį į venų trombozės atsiradimą. Tai gali sukelti mirtį.
Kraujavimo sutrikimas su padidėjusia kraujo krešulių rizika vadinamas trombofilija. Trombofilija yra įgimta sveikatos būklė, o terminas apima kelias genetines ligas, kurios gali padidinti kraujo krešėjimą, o tai gali sukelti kraujo krešulių susidarymą - kraujo krešulius, kurie yra pavojingi gyvybei ir sveikatai. Šios ligos pavojus labai priklauso nuo vietos, kurioje yra trombas.
Kartais trombų susidarymą sukelia tai, kad faktorius V Leiden gali sukelti giliųjų venų trombozę arba paviršinių venų tromboflebitą. Jei kraujo krešulys susidaro arba patenka į tokių organų, kaip plaučiai, kepenys ar smegenys, kraujagysles, kyla pavojus paciento gyvybei. Dėl kraujo krešėjimo užsikimšęs krešulys gali sukelti širdies priepuolį ar insultą. Moterų trombofilija gali sukelti eklampsiją, preeklampsiją arba mirusio vaiko gimimą.
Kraujo tyrimų svarba faktoriui V Leiden
Kraujo tyrimas dėl V Leideno faktoriaus yra svarbus tiems, kurie turi artimųjų su šia liga sukeltą ligą, ir tiems, kurie turi trombozę.
Manoma, kad veninė trombozė yra poligeninė liga. Tai reiškia, kad trečdalis žmonių, turinčių paveldimą trombozę, gali turėti du ar daugiau genetinių defektų. Faktorius V Leidenas gali sukelti vaisiaus mirtį arba kelis persileidimus.
Leideno faktoriaus V analizė atliekama paaiškinant venų tromboembolijos priežastis kartu su prototipo 20210 analize ir kitais kraujo tyrimais. Tai padeda gydytojams suprasti kraujo krešulių priežastį. Šie tyrimai yra ypač svarbūs ir naudingi, jei pacientas yra jaunesnis nei 50 metų, arba jei kraujo krešulys susidaro dubens, smegenų, inkstų, kepenų ar akies venos.
Pirmasis atrankos testas atliekamas siekiant patikrinti atsparumą aktyvuotam baltymui C (atsparumas APC, APC). Jei žmogus turi atsparumą APC, jis turi didesnę trombozės riziką. Paprastai tie, kurie turi šį atsparumą, turi mutaciją, vadinamą Leideno faktoriu V. Analizė atliekama siekiant patikrinti genų mutacijos buvimą ir nustatyti jo tipą (ty heterozigotinę arba homozigotinę).
Gydymas
Trombofilija gydoma siekiant sumažinti krešėjimą ar jo komplikacijas. Yra keli bandymai, skirti nustatyti skirtingas trombofilijos rūšis. Tačiau neturėtume pamiršti sveikatos būklės stebėjimo ir visų esamos ligos savybių išaiškinimo.
Mutacija leydena, kas tai yra
Trombofilijos etiologija ir pasireiškimas. Venų trombozė (MIM Nr. 188050) yra panetninė daugiafunkcinė liga; dažnis didėja su amžiumi ir skiriasi skirtingose rasėse. Liga yra reta tarp azijiečių ir afrikiečių, dažniau tarp baltųjų.
Konkretūs predisponuojantys veiksniai yra stasis, endotelio pažeidimas ir padidėjęs kraujo krešėjimas. Nustatyti genetiški veiksniai, kurie yra 25% visų pacientų, įskaitant krešėjimo faktorių slopinimą ir sutrikusią krešulių lizę. Leideno faktorius V pasireiškia 12–14%, protrombino geno mutacijos 6–18%, antitrombino III ar baltymų C arba S trūkumas - 5–15% venų trombozės sergančių pacientų.
FG geno mutacija Arg506Gln, V faktoriaus Leidenas, pasireiškia 2-15% sveikų žmonių Europos populiacijose; dažniausiai tarp švedų ir graikų, retiau tarp azijiečių ir afrikiečių. Akivaizdu, kad faktorius V Leidenas atsirado dėl protėvio mutacijų po to, kai europeodidai buvo atskirti nuo negridų ir mongoloidų.
Baltymų C trūkumas - Pan-etninė liga, kurios dažnis yra 0,2-0,4%. PROC geno mutacijos paprastai mažina baltymų aktyvumą žemiau 55% normalaus.
Trombofilijos patogenezė
Koaguliacijos sistema palaiko tikslią krešulių susidarymo ir slopinimo pusiausvyrą; tačiau, jei koaguliacija vyrauja prieš koaguliacijos slopinimo sistemą ir fibrinolizę, atsiranda venų trombų. Koaguliacijos kaskados proteazės ir baltymų kofaktoriai yra aktyvuojami traumos vietoje, sudarant fibrino krešulį, ir tada jie turi būti inaktyvuoti, kad būtų išvengta koaguliacijos plitimo. Aktyvuotas V faktorius, X faktoriaus kofaktorius, pagreitina protrombino konversiją į trombiną.
V faktorių inaktyvuoja aktyvuotas baltymas C, kuris išskirsto aktyvų faktorių V trimis vietomis (Arg306, Arg506 ir Arg679). Pirmasis yra Arg506 padalijimas, kuris paspartina skaldymą dviejuose taškuose; skaldymas Arg506 taške sumažina V faktoriaus aktyvinimo funkciją, o skilimas į padėtį Arg306 stabdo jo funkciją. Proteinas S, baltymo C kofaktorius, pagreitina aktyvaus faktoriaus V inaktyvavimą proteinu C ir pagerina skilimą Arg306 padėtyje.
V faktoriaus Leideno mutacija lemia baltymo C atpažinimo taško praradimą aktyviame V faktoriuje, sumažindama jo susiskaldymą ir inaktyvaciją ir paskatindama pacientą trombofilija. Trombofilijos rizika yra didesnė pacientams, homozigotiniams V faktoriui Leiden; Vozino trombozės ir Vozideno faktoriaus homozigotų gyvenimo trukmė yra apie 10% ir 80%.
Paveldimas baltymų C trūkumas atsiranda dėl mutacijų PROC geno koduojančioje sekoje ir kontroliniuose elementuose. Dauguma mutacijų yra atsitiktinės, nors kai kurios, pvz., Prancūzijos ir Kanados 3363insC mutacijos, atsirado šios populiacijos dėka. Skirtingai nuo Leideno V mutacijos, dėl kurios padidėja funkcija, mutacijos PROC genuose sutrikdo baltymų C funkciją, mažina aktyvių V ir VIII koaguliacijos faktorių inaktyvaciją ir linkę į kraujo krešulių susidarymą.
Dviejų mutantinių alelių buvimas PROC gene paprastai sukelia įsišaknijusią purpurą, kuri yra plačiai paplitusi intravaskulinė koaguliacija, dažnai mirtina, jei ji nėra greitai atpažįstama ir gydymas nėra atliekamas. Heterozigotinių baltymų C mutacijos yra linkusios į trombofiliją, didindamos venų trombozės riziką iki 20-75%.
Apskritai, pacientams, heterozigotiniams V ir V arba PROC geno mutacijų polimorfizmams, perėjimas nuo padidėjusio šviesumo iki veninės trombozės reikalauja genetinių ir aplinkos veiksnių sambūvio. Ne genetiniai veiksniai - nėštumas, geriamųjų kontraceptikų naudojimas, chirurgija, pažengęs amžius, navikai, imobilizacija ir širdies patologija. Genetiniai anomalijos yra įvairūs koaguliacijos faktorių slopinimo ir krešulių lizės sutrikimai.
Trombofilijos fenotipas ir vystymasis
Nors bet kokioje venoje gali susidaryti kraujo krešuliai, jie dažniausiai pasitaiko pažeidimo vietose, dideliuose venų sinusuose arba vožtuvų kišenių sankirtose kojų venos. Apatinių galūnių kraujo krešuliai paprastai apsiriboja apatinės kojos užpakalinės dalies venais, tačiau maždaug 20% atvejų jie priartėja prie proksimalių kraujagyslių.
Perdengiančios gilios kojos venos gali sukelti patinimą, karščiuosius blyškumus, paraudimą, skausmą, paviršutiniškų venų pūtimą ir išsiplėtusius venų įstrižainius, nors daugeliui pacientų nėra simptomų.
Po formavimosi trombas gali plisti palei veną ir galiausiai užblokuoti kitas venas, sukelti emboliją, pašalinti fibrinolizės būdu arba organizuoti ir galimai rekanalizuoti. Embolija yra rimta komplikacija ir gali būti mirtina, jei ji sutampa su plaučių arterine sistema; plaučių embolija pasireiškia 5–20% pacientų, kuriems iš pradžių buvo giliųjų venų trombozė (veršelių venai).
Priešingai, proksimalinis venų trombas pailgina venų grįžimą ir sukelia post-trombozinį sindromą, kuriam būdingas skausmas kojose, edema ir dažnas odos opų susidarymas.
Išskyrus galimą pasikartojimo rizikos padidėjimą, simptomai, eiga ir rezultatai pacientams, sergantiems mutacijomis PROC ir V faktoriaus Leiden genuose, yra panašūs į kitus pacientus, sergančius trombofilija. Apskritai, negydytiems pacientams, sergantiems proksimaline venų tromboze, yra 40% kartotinės venų trombozės rizika.
Trombofilijos fenotipinių apraiškų ypatybės:
• pradžios amžius: brandumas
• Giliųjų venų trombozė
Gydymas trombofilija
Kojų giliųjų venų trombozės (GHT) diagnozė yra sunki, nes pacientai dažnai neturi simptomų, ir dauguma tyrimų yra santykinai nejautrūs, kol krešulys nepraeis arti veršelių giliųjų venų. Dažniausiai giliųjų venų trombozei (GVT) diagnozuoti naudojama venų dvipusė ultragarsinė analizė; trombas aptinkamas tiesioginiu regimuoju stebėjimu arba, logiškai, jei venų suspaudimo metu nesumažėja. Doplerio ultragarsas gali aptikti nenormalią kraujotaką venose.
Faktorius V Leidenas gali būti diagnozuojamas tiesiogiai naudojant DNR analizę arba gali būti įtariamas remiantis aktyvaus baltymo C apibrėžimu. mutacijos PROC genuose nustatomos tiesiogiai analizuojant geną.
Gydymas ūminiu laikotarpiu siekiama sumažinti kraujo krešulių ir susijusių komplikacijų, ypač plaučių embolijos, plitimą; ji paprastai apima antikoaguliantus ir padidintą pažeistos galūnės padėtį. Vėlesnė terapija sutelkta į pasikartojančio venų trombozės prevenciją nustatant ir gerinant jautrumą bei užkertant kelią kraujo krešėjimui. Gydymo gairės pacientams, sergantiems baltymų C trūkumu ir Leideno faktoriu V, ir toliau vystomi.
Visiems jiems turėtų būti skiriama standartinė pradinė antikoaguliantų terapija mažiausiai 3 mėnesius. Neaišku, kaip ilgai pacientai, turintys vieną mutantinį alelį, turėtų gydyti antikoaguliantais, tačiau pacientai, kuriems yra kartotinis venų trombozės atvejis, paprastai turi ilgą, galbūt visą gyvenimą trunkantį antikoaguliantų.
Priešingai, homozigotiniai pacientai, vartojant V Leideno faktorių, taip pat homozigotai kitoms mutacijoms ar sudėtingiems heterozigotams (kaip ir paciento pavyzdyje), reikalauja po ilgesnio antikoaguliantų vartojimo po pirmojo epizodo.
Trombofilijos paveldėjimo pavojai
Kiekvienas poros vaikas, jei vienas iš tėvų yra heterozigotinis dėl V Leideno faktoriaus, turi 50% pavojų paveldėti mutantinį alelį. Su 10% penetrance, kiekvienas vaikas turi 5% riziką susirgti venų tromboze per visą gyvenimą.
Kiekvienas poros vaikas, jei vienas iš tėvų yra heterozigotinis PROC mutacijai, taip pat turi 50% pavojų paveldėti mutantinį alelį. Poveikio baltymų C trūkumo įvertinimas svyruoja nuo 20 iki 75%; todėl kiekvienas vaikas turi 10–38% riziką susirgti venų tromboze per visą gyvenimą.
Dėl nevisiško penetranso ir veiksmingo gydymo prie Leideno faktoriaus V ir PROC mutacijų heterozigotinių nešiotojų, prenatalinė diagnozė retai atliekama, išskyrus poreikį aptikti homozigotines arba jungines heterozigotines mutacijas PROC gene. Prenatalinis homozigotų arba junginių heterozigotų nustatymas PROC mutacijoms yra naudingas dėl ligos sunkumo ir greito gydymo poreikio naujagimių laikotarpiu.
Trombofilijos pavyzdys. ZH.ZH, 45 metų prancūzų ir švedų kilmės verslininkas, po kelionės po Ramiojo vandenyno turėjo dusulį. Jo dešinė kojos buvo patinusi ir karšta. Vėlesni tyrimai parodė trombą poplitalinėje ir iliakalinėje venose ir plaučių venų embolijoje. Tėvai J.-J. pastebėta venų trombozė, o mano sesuo mirė nuo plaučių embolijos nėštumo metu. Remiantis J.J. ir šeimos istorija, gydytojas įtarė, kad jis turi paveldimą polinkį į trombofiliją.
Ištirtos paveldimos trombofilijos priežastys parodė, kad pacientas yra Leideno faktoriaus V mutacijos nešėjas, o kiti šeimos narių tyrimai parodė tą pačią mutaciją savo tėvo, mirusio seserio ir sveiko vyresnio brolio heterozigotinėje valstybėje. Be to, pats pacientas, jo motina, mirusioji sesuo ir sveika vyresnioji sesuo buvo heterozigotinės, kad būtų pakeista mutacija (3363insC) PROC geno, koduojančio C proteiną.
- Grįžkite į skyriaus „genetika“ turinį mūsų svetainėje
Kraujo krešėjimo faktorius 5 (F5). G1691A mutacijos nustatymas (Arg506Gln)
Žymeklis yra susijęs su atsparumu kraujo krešėjimo sistemos aktyvuoto baltymo C poveikiui (Leideno mutacija). Jis tiriamas siekiant nustatyti genetinį jautrumą tromboembolijai, trombozei, preeklampsijai, tromboembolinėms komplikacijoms nėštumo metu, išeminį insultą. Vartojant geriamuosius kontraceptikus ir hormonų pakaitinę terapiją, ji turi prognozinę vertę.
Geno pavadinimas - F5
Genų lokalizacija chromosomoje - 1q24.2
Genų funkcija
F5 genas koduoja koaguliacijos faktoriaus V (Leideno faktorius), pagrindinį plazmos baltymą, reguliuojančią kraujo krešėjimą (koaguliaciją), veikiantį kaip kofaktorių konvertuojant protrombiną į trombiną F10 koeficientu.
Genetinis žymeklis F5 G1691A
F5 geno mutacija pasireiškia guanino (G) pakeitimu su adeninu (A) 1691 pozicijoje ir žymimas kaip genetinis žymuo G1691A (sinonimai - faktorius V Leidenas, mutacija Leidenas, Leideno mutacija). Todėl taip pat pasikeičia fermento biocheminės savybės, kuriose vyksta amino rūgšties arginino pakeitimas glutaminu.
G1691A - guanino (G) pakeitimas adeninu (A) DNR sekos, kuri koduoja F5 baltymą, padėtyje 1691.
Arg506Gln - aminorūgšties arginino pakeitimas glutaminu F5 baltymo aminorūgščių sekoje.
Galimi genotipai
Dažnių dažnis populiacijoje
Alelio A dažnis skiriasi nuo 1 iki 8% skirtingose populiacijose.
Ligų žymeklių asociacija
- Tromboembolija
- Trombozė
- Preeklampsija
- Tromboembolinės komplikacijos nėštumo metu
- Išeminis insultas
- Tromboembolinių komplikacijų rizika vartojant geriamuosius kontraceptikus ir gydymą hormonais
Aprašymas
Hemostazės sistema yra biocheminių procesų derinys, užtikrinantis skystą kraujo būseną, palaikantis normalias reologines savybes (klampumą), užkirsti kelią kraujavimui ir jį sustabdyti. Jis apima koaguliacijos, natūralių antikoaguliantų ir fibrinolitinių kraujo sistemų veiksnius. Paprastai jame vykstantys procesai yra subalansuoti, užtikrinantys skysčio būklę. Šios pusiausvyros perkėlimas dėl vidinių ar išorinių veiksnių gali padidinti kraujavimo ir trombozės, ty trombofilijos, riziką.
Paveldima trombofilija (patologija, kuri sukelia padidėjusį polinkį į trombozę) yra vienas iš labiausiai paplitusių genetinių sutrikimų. Jis dažnai lieka nenustatytas ir paprastai pasireiškia giliųjų venų trombozės ir venų tromboembolijos pavidalu. Paveldimos trombofilijos krešėjimo sutrikimas daugeliu atvejų atsiranda dėl II ir V krešėjimo faktorių, susijusių su žinomais genetiniais žymenimis, pokyčių (F2 G20210A, F5 G1691A). Jie atlieka svarbų vaidmenį plėtojant trombofiliją ir susijusias ligas.
F5 genas koduoja kraujo krešėjimo faktorių V, kuris plazmoje yra nuolat cirkuliuojantis neaktyvioje formoje. Jį aktyvina baltymų trombinas (F2), kuris, naudojant kalcio jonus, sujungia sunkią ir lengvą V faktoriaus grandinę. koeficientas F10.
Pakeitus adeniną su guaninu 1691 pozicijoje F5 gene, aminorūgštis argininas pakeičiamas glutaminu 506 pozicijoje F5 baltymo molekulėje, tai yra viena iš trijų faktoriaus V sričių, kurioje ją išskirsto natūralus antikoaguliantas, aktyvuotas baltymas C. V (Leideno mutacija) kraujo krešulių rizika žymiai padidėja dėl to, kad nėra galimybės neigiamai reguliuoti fermentą. F5 geno mutacija yra paveldima autosomiškai dominuojančiu būdu, todėl patologinis efektas realizuojamas net ir su vienu sugadinto geno kopiju.
Trombofilinių genetinių mutacijų pasireiškimas taip pat priklauso nuo amžiaus, aplinkos veiksnių ir kitų mutacijų. Alelių, kurie yra linkę į trombofiliją, nešiotojai, ši liga gali pasireikšti neužsikrėtusiems veiksniams, tokiems kaip nėštumas, geriamieji kontraceptikai, hormonų pakaitinė terapija, ilgalaikis imobilizavimas ir rūkymas.
Kartu su padidėjusia trombozės rizika, paveldima trombofilija gali padidinti akušerijos ir ginekologinių komplikacijų (pasikartojančių persileidimų, gimdos augimo sulėtėjimo, gestozės ir tt) tikimybę.
Gerhardto et al. (2000), tarp nėščių moterų, kurių anamnezėje buvo venų tromboembolija, faktoriaus V Leiden paplitimas buvo 43,7%, palyginti su 7,7% sveikų moterų.
Trombozės rizika didėja kartu su mutacijos vežimu F5 geno ir genetinio žymeklio MTHFR (C677T), taip pat esant 20210G mutacijai protrombino genuose. Tokie deriniai padidina trombofilijos riziką ankstyvame amžiuje ir prisideda prie sunkesnės trombozės.
Casas ir kt. (2004) parodytas Leideno mutacijos su išeminiu insultu susiejimas.
Kita vertus, Leideno mutacija gali būti evoliucinis pranašumas. Tai paaiškinama tuo, kad moterys, turinčios šią mutaciją, turi pranašumą mažinant kraujavimo riziką gimdymo metu. Taigi, galimas kenksmingos mutacijos paplitimas bendroje populiacijoje gali būti evoliucinio pasirinkimo rezultatas.
Laiku diagnozavus genetinį jautrumą padidėjusiam kraujo krešėjimui ir ankstyvosioms prevencinėms ir (arba) terapinėms priemonėms, bus išvengta rimtų pasekmių širdies ir kraujagyslių sistemai bei susijusioms sunkioms ligoms. Be to, tromboembolinių komplikacijų prevencija yra svarbi saugiam nėštumo eigai, kai yra paveldima trombofilija.
Rezultatų aiškinimas
- G / G - genotipas, kuris nėra linkęs didinti kraujo krešėjimą
- G / A - genotipas, skatinantis padidinti kraujo krešėjimą, heterozigotinėje formoje
- A / A - genotipas, skatinantis padidinti kraujo krešėjimą, homozigotine forma
Tyrimo rezultatų aiškinimą turėtų atlikti gydytojas kartu su kitais genetiniais, anamneziniais, klinikiniais ir laboratoriniais duomenimis.
Tyrimas rekomenduojamas kompleksuose: