BAR - nepakankamai tiriami, bet veiksmingi antihipertenziniai vaistai

Patikimo antihipertenzinio vaisto paieška su minimaliomis nepageidaujamomis reakcijomis tęsiasi kelis šimtmečius. Per šį laiką buvo nustatytos slėgio padidėjimo priežastys, sukurta daug vaistų grupių. Jie visi turi skirtingus veikimo mechanizmus. Tačiau efektyviausi yra vaistai, turintys įtakos humoraliniam kraujospūdžio reguliavimui. Patikimiausi tarp jų yra laikomi angiotenzino receptorių blokatoriais (BAR).

Istorinė informacija

Viena iš pirmųjų vaistų grupių, turinčių įtakos humoraliniam slėgio reguliavimui, buvo AKF inhibitoriai. Tačiau praktika parodė, kad jie nėra pakankamai veiksmingi. Galų gale, medžiaga, kuri padidina spaudimą (angiotenzinas 2), susidaro kitų fermentų įtakoje. Jo išvaizdos širdyje prisideda prie chymaza fermento. Todėl reikėjo surasti vaistą, kuris blokuotų angiotenzino 2 gamybą visuose organuose arba būtų jo antagonistas.

1971 m. Buvo sukurtas pirmasis peptidinis vaistas, saralazinas. Jo struktūra yra panaši į angiotenziną 2. Todėl jis jungiasi su angiotenzino receptoriais (AT), tačiau jis nepadidina spaudimo. Vaistas geriausiai veikia su padidėjusiu renino kiekiu. Ir su feochromocitoma, didelė dalis adrenalino išsiskiria po saralazino. Nors šis vaistas yra veiksmingas antihipertenzinis vaistas, jis turi daug trūkumų:

• Saralazino sintezė yra daug laiko reikalaujantis, brangus procesas.
• Kūno viduje jis iš karto sunaikinamas peptidazėmis, jis veikia tik 6-8 minutes.
• Vaistas turi būti švirkščiamas į veną.

Todėl ji nebuvo plačiai paplitusi. Jis vartojamas hipertenzinei krizei gydyti.

Tęsiamas efektyvesnio, ilgai veikiančio vaisto tyrimas. 1988 m. Buvo sukurtas pirmasis nepeptidinis BAR, losartanas. Jis pradėtas plačiai naudoti 1993 m.

Vėliau buvo nustatyta, kad angiotenzino receptorių blokatoriai yra veiksmingi hipertenzijos gydymui, net ir tokiais susirgimais:

• 2 tipo diabetas;
• nefropatija;
• lėtinis širdies nepakankamumas.

Dauguma šios grupės narkotikų turi trumpalaikį poveikį, tačiau dabar sukurtos įvairios BAR, kurios užtikrina ilgalaikį spaudimo sumažėjimą.

Kodėl ir kaip BAR sumažina kraujospūdį

Kraujo spaudimo reguliavimo funkciją atlieka angiotenzino 2 polipeptidas, BAR yra jo konkurentai. Jie jungiasi prie AT receptorių, tačiau, skirtingai nei angiotenzinas 2, jie nesukelia:

• vazokonstriktorius;
• norepinefrino, adrenalino išsiskyrimas;
• natrio ir vandens susilaikymas;
• padidinti cirkuliuojančio kraujo tūrį.

Angiotenzino receptorių blokatoriai ne tik mažina kraujo spaudimą. Jie, taip pat AKF inhibitoriai:

• pagerinti diabeto nefropatijos inkstų funkciją;
• sumažinti kairiojo skilvelio hipertrofiją;
• pagerinti kraujotaką lėtiniu širdies nepakankamumu.

Taip pat BAR naudojamas aterosklerozės profilaktikai, struktūriniams širdies ir inkstų audinių pokyčiams.

Sukurta daug BAR, o tik gydytojas gali pasirinkti, kuris vaistas yra geresnis. Galų gale jie skiriasi ne tik savo struktūra.

Angiotenzino receptorių blokatoriai gali būti aktyvios vaistų formos ir vaistiniai preparatai. Pavyzdžiui, valsartanas, telmisartanas, eprosartanas patys turi farmakologinį aktyvumą. Ir kandesartanas aktyvuojamas po medžiagų apykaitos.

Taip pat BAR gali turėti aktyvių metabolitų. Jie turi:

Aktyvūs šių vaistų metabolitai yra stipresni ir trunka daug ilgiau nei patys vaistai. Pavyzdžiui, aktyvus losartano metabolitas veikia 10-40 kartų efektyviau.

Taip pat BAR skiriasi nuo receptorių surišimo mechanizmo:

• konkurencingi antagonistai (losartanas, eprosortanas) grįžtamai jungiasi prie receptorių;
• nekonkurenciniai antagonistai (valsartanas, irbesartanas, kandesartanas, telmisartanas).

Šiuo metu atliekami klinikiniai tyrimai, kaip tiksliai BAR veikia receptorius.

Svarbu žinoti! Šiuo metu BAR tyrimai dar tik prasidėjo ir baigsis ne anksčiau kaip per 4 metus. Tačiau jau yra žinoma, kad nėštumo metu, dvigubos inkstų arterijų stenozės, hiperkalemijos negalima.

Baro naudojimo ypatybės

Skirtingai nuo saralazinos, nauji vaistai turi ilgesnį poveikį, jie gali būti vartojami tablečių pavidalu. Šiuolaikiniai angiotenzino receptorių blokatoriai gerai jungiasi su plazmos baltymais. Minimali jų išvežimo iš kūno trukmė yra 9 valandos.

Jie gali būti vartojami nepriklausomai nuo valgio. Didžiausias vaisto kiekis kraujyje pasiekiamas po 2 valandų, nuolat vartojant pastovią koncentraciją nustatoma per savaitę.

BAR taip pat naudojamas hipertenzijai gydyti, jei AKF inhibitoriai yra kontraindikuotini. Dozė priklauso nuo pasirinkto vaisto tipo ir paciento savybių.

Rekomenduoti BAR atsargiai, nes šiuo metu moksliniai tyrimai vyksta ir visi šalutiniai poveikiai nenustatyti. Dažniausiai nurodyta:

• valsartanas;
• irbesartanas;
• kandesartanas;
• losartanas;
• telmisartano;
• eprosartanas.

Nors visi šie vaistai yra 2 angiotenzino blokatoriai, jų poveikis šiek tiek skiriasi. Teisingai pasirinkti efektyviausią vaistą, priklausomai nuo individualių paciento savybių gali būti tik gydytojas.

Valsartanas

Jis skiriamas hipertenzijos gydymui. Jis blokuoja tik AT-1 receptorius, kurie yra atsakingi už kraujagyslių sienelės tonizavimą. Po vienkartinio vartojimo poveikis pasireiškia po 2 valandų, gydytojas skiria dozę, priklausomai nuo individualių paciento savybių, nes kai kuriais atvejais vaistas gali pakenkti.

1. Prieš naudojimą vandens ir druskos apykaitos pažeidimų taisymas yra privalomas. Kai hiponatremija, vartojant diuretikus, valsartanas gali sukelti nuolatinę hipotenziją.
2. Pacientams, kuriems yra renovaskulinė hipertenzija, būtina kontroliuoti kreatinino ir karbamido koncentraciją serume.
3. Kadangi vaistas daugiausia išskiriamas su tulžimi, jis nėra rekomenduojamas tulžies takų obstrukcijai.
4. Valsartanas gali sukelti kosulį, viduriavimą, edemą, miego sutrikimus ir libido sumažėjimą. Su jo naudojimu žymiai padidėja virusinių infekcijų rizika.
5. Vartojant vaistą, rekomenduojama būti atsargiems atliekant potencialiai pavojingą darbą, vairuojant automobilį.

Dėl nepakankamų žinių valsartanas neskiriamas nėščioms ar žindančioms vaikams. Su kitais vaistais vartokite atsargiai.

Irbesartanas

Sumažina aldosterono koncentraciją, pašalina angiotenzino 2 vazokonstriktorių poveikį, sumažina širdies apkrovą. Tačiau ji neslopina kinazės, kuri naikina bradykiną. Didžiausias vaisto poveikis yra po 3 valandų. Nutraukus gydomąjį kraujospūdį, pamažu grįžta į pradinę vertę. Skirtingai nuo daugelio BAR, irbesartanas neturi įtakos lipidų metabolizmui ir todėl netrukdo aterosklerozės vystymuisi.

Vaistas turi būti vartojamas kasdien tuo pačiu metu. Jei praleisite priėmimą, kitą kartą dozės dvigubinti negalima.

Irbesartanas gali sukelti:

Skirtingai nuo valsartano, jis gali būti derinamas su diuretikais.

Candesartan

Vaistas plečia kraujagysles, sumažina kraujagyslių sienos ritmą ir toną, gerina inkstų kraujo tekėjimą, pagreitina vandens ir druskų išsiskyrimą. Antihipertenzinis poveikis pasireiškia palaipsniui ir trunka vieną dieną. Dozė parenkama individualiai, atsižvelgiant į įvairius veiksnius.

1. Sunkus inkstų nepakankamumas gydymas prasideda mažomis dozėmis.
2. Kepenų ligų atveju, vaistą rekomenduojama vartoti atsargiai, nes metabolizmas, susidaręs kepenyse iš vaistinio preparato, yra aktyviausias.
3. Kandesartano derinimas su diuretikais yra nepageidaujamas, gali atsirasti nuolatinė hipotenzija.

Vaistas nerekomenduojamas nėščioms moterims, maitinančioms motinoms ir vaikams dėl nepakankamų žinių. Absoliuti kontraindikacija dėl inkstų ir kepenų pažeidimo.

Losartano kalis

Be to, kad šis BAR efektyviai sumažina kraujospūdį, padidina vandens ir natrio išsiskyrimą iš organizmo, sumažina šlapimo rūgšties koncentraciją kraujyje. Norint pasiekti teigiamą poveikį hipertenzijai gydyti, rekomenduojama ilgai gydyti mažiausiai 3 savaites. Dozė parenkama individualiai ir priklauso nuo kelių veiksnių:

1. Susijusių ligų buvimas. Kai kepenų, inkstų nepakankamumas nustato minimalų kiekį.
2. Kartu vartojant losartaną su diuretikais, paros dozė neturi viršyti 25 mg.
3. Jei pasireiškia šalutinis poveikis (galvos svaigimas, hipotenzija), tada vaisto kiekis nesumažėja, nes jie turi silpną ir besikeičiantį pobūdį.

Nors vaistas neturi ryškių nepageidaujamų reakcijų ir kontraindikacijų, jis nerekomenduojamas nėštumo, laktacijos, vaikų metu. Optimalią dozę pasirenka gydytojas.

Telmisartanas

Vienas iš galingiausių BAR. Jis gali išstumti angiotenziną 2 nuo prisijungimo prie AT 1 receptorių, tačiau nerodo afiniteto kitiems AT receptoriams. Dozė skiriama individualiai, nes kai kuriais atvejais net mažas vaisto kiekis yra pakankamas hipotenzijai sukelti. Skirtingai nuo losartano ir kandesartano, inkstų nepakankamumas nepakinta.

Nerekomenduojame telmisartano:

• pacientams, sergantiems pirminiu aldosteronizmu;
• sunkus kepenų ir inkstų funkcijos sutrikimas;
• nėščioms, žindančioms ir paaugliams.

Telmisartanas gali sukelti viduriavimą, dispepsiją ir angioedemą. Narkotikų vartojimas skatina infekcinių ligų vystymąsi. Apatinėje nugaros dalyje gali būti skausmas, raumenys.

Svarbu žinoti! Didžiausias antihipertenzinis poveikis pasiekiamas ne anksčiau kaip praėjus mėnesiui po gydymo pradžios. Todėl, jei gydymas neveiksmingas pirmosiomis savaitėmis, telmisartano dozės didinti neįmanoma.

Eprosartanas

Sveikiems žmonėms eprosart slopina angiotenzino 2 poveikį kraujo spaudimui, inkstų kraujo tekėjimui ir aldosterono sekrecijai. Arterinės hipertenzijos atveju jis užtikrina pastovų ir lengvas hipotenzinį poveikį, kuris išlieka visą dieną. Išgėrus pirmąją dozę, ortostatinė hipotenzija nepasireiškia (slėgio sumažėjimas keičiant kūno padėtį). Staigus suvartojimo nutraukimas nėra susijęs su sunkia hipertenzija. Eprosartanas neturi įtakos širdies ritmui, cukraus kiekiui kraujyje. Todėl nėra ypatingos klinikinės reikšmės hipertenzijos gydymui cukriniu diabetu, tachikardija.

Eprosartanas yra veiksmingas pirminės hipertenzijos gydymui. Jis rekomenduojamas skirtingo sunkumo inkstų nepakankamumui.

Naudojant šalutines reakcijas gali pasireikšti:

• galvos svaigimas;
• viduriavimas;
• rinitas;
• galvos skausmas;
• kosulys;
• dusulys;
• krūtinės skausmas.

Šie šalutiniai poveikiai yra trumpalaikiai, nereikia papildomo gydymo arba vaistas yra pašalinamas.

Eprosartanas nerekomenduojamas nėščioms moterims, vaikams, sergantiems pirminiu hiper aldosteronizmu, su inkstų arterijos stenoze.

Svarbu prisiminti! Veiksmų BAR vis dar tiriamas. Todėl jie nerekomenduojami nėščioms, kartu su kitais vaistais. Nustatyti šalutiniai poveikiai yra nedideli, tačiau tik gydytojas gali skirti terapinį kursą, nes dozė ir gydymo trukmė priklauso nuo įvairių veiksnių, įskaitant su BAR vartojamų vaistų veikimo mechanizmą.

Farmakologinė grupė - Angiotenzino II receptorių antagonistai (AT. T₁-potipis)

Nepriskiriami pogrupių preparatai. Įgalinti

Aprašymas

Angiotenzino II receptorių antagonistai arba AT blokatoriai₁-receptoriai - viena iš naujų antihipertenzinių vaistų grupių. Jis jungia vaistus, kurie moduliuoja renino-angiotenzino-aldosterono sistemos (RAAS) veikimą, sąveikaujant su angiotenzino receptoriais.

RAAS vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant kraujospūdį, arterinės hipertenzijos patogenezę ir lėtinį širdies nepakankamumą (CHF), taip pat daugelį kitų ligų. Angiotenzinai (iš angio-kraujagyslių ir aštrumo) - organizme susidarantys peptidai iš angiotenzinogeno, kuris yra glikoproteinas (alfa).₂-kraujo plazmos, susintetintos kepenyse. Renino (fermento, susidariusio inkstų juxtaglomeruliniame aparate), angiotenzinogeno polipeptidas, neturintis aktyvumo, yra hidrolizuojamas, kad susidarytų angiotenzinas I, biologiškai neaktyvus dekapeptidas, kuris lengvai vyksta tolesnėse transformacijose. Veikiant angiotenziną konvertuojančiam fermentui (AKF), susidariusiam plaučiuose, angiotenzinas I paverčiamas oktapeptidu - angiotenzinu II, kuris yra labai aktyvus endogeninis spaudimo junginys.

Angiotenzinas II yra pagrindinis RAAS efektorinis peptidas. Jis turi stiprų vazokonstriktorių poveikį, padidina apvalaus židinio tašką, sukelia greitą kraujospūdžio padidėjimą. Be to, ji stimuliuoja aldosterono sekreciją, o didelėmis koncentracijomis padidina antidiuretinio hormono sekreciją (padidėjusi natrio ir vandens reabsorbcija, hipervolemija) ir sukelia simpatinę aktyvaciją. Visi šie poveikiai prisideda prie hipertenzijos vystymosi.

Angiotenzinas II greitai metabolizuojamas (pusinės eliminacijos laikas yra 12 min.), Dalyvaujant aminopeptidazei A su angiotenzino III formavimu ir toliau veikiant aminopeptidazei N-angiotenzinui IV, turinčiam biologinį aktyvumą. Angiotenzinas III stimuliuoja aldosterono gamybą antinksčių, turi teigiamą inotropinį aktyvumą. Manoma, kad angiotenzinas IV dalyvauja reguliuojant hemostazę.

Yra žinoma, kad be RAAS sisteminio kraujo tekėjimo, kurio aktyvumas sukelia trumpalaikį poveikį (įskaitant kraujagyslių susitraukimą, padidėjusį kraujospūdį, aldosterono sekreciją), yra įvairių (audinių) RAAS įvairiuose organuose ir audiniuose, įskaitant širdyje, inkstuose, smegenyse, kraujagyslėse. Padidėjęs audinių aktyvumas RAAS sukelia ilgalaikį angiotenzino II poveikį, kuris pasireiškia struktūriniais ir funkciniais pokyčiais tiksliniuose organuose ir sukelia tokius patologinius procesus, kaip miokardo hipertrofija, miofibrozė, aterosklerozinis kraujagyslių pažeidimas, inkstų pažeidimas ir kt.

Šiuo metu buvo įrodyta, kad žmonėms, be ACE priklausomo angiotenzino I konversijos kelio į angiotenziną II, yra alternatyvių būdų - dalyvaujant chimazėms, katepsiinui G, toninui ir kitoms serino proteazėms. Chimazės arba chimotripsino tipo proteazės yra glikoproteinai, kurių molekulinė masė yra apie 30 000. Chimazės turi didelį specifiškumą angiotenzino I atžvilgiu. Įvairiuose organuose ir audiniuose dominuoja arba AKE priklausomi, arba alternatyvūs būdai angiotenzinui II formuoti. Taigi, žmogaus miokardo audinyje aptikta širdies serino proteazė, jos DNR ir mRNR. Tuo pačiu metu didžiausias šio fermento kiekis yra kairiojo skilvelio miokarde, kur chazazės kelias sudaro daugiau kaip 80%. Chiamazės priklausomas angiotenzino II susidarymas vyrauja miokardo intersticijoje, adventitijoje ir kraujagyslių terpėje, o nuo AKF priklausomas - kraujo plazmoje.

Angiotenzinas II taip pat gali būti susidaręs tiesiogiai iš angiotenzinogeno per reakcijas, kurias katalizuoja plazminogeno audinių aktyvatorius, toninas, katepsija G ir tt

Manoma, kad alternatyvių angiotenzino II susidarymo būdų aktyvinimas atlieka didelį vaidmenį širdies ir kraujagyslių remodeliavimo procesuose.

Angiotenzino II, kaip ir kitų biologiškai aktyvių angiotenzinų, fiziologinis poveikis realizuojamas ląstelių lygiu per specifinius angiotenzino receptorius.

Iki šiol buvo nustatyti keli angiotenzino receptorių potipiai: АТ₁, AT₂, AT₃ ir AT₄ ir kiti

Žmonėms buvo nustatyti ir išsamiausiai ištirti du membranos pririšamų G baltymų sujungtų angiotenzino II receptorių potipiai.₁ ir AT₂.

AT₁-receptoriai yra lokalizuoti įvairiuose organuose ir audiniuose, dažniausiai kraujagyslių, širdies, kepenų, antinksčių žievės, inkstų, plaučių raumenyse, kai kuriose smegenų srityse.

Daugumą angiotenzino II fiziologinių poveikių, įskaitant nepageidaujamą poveikį, sukelia antikūnai.₁-receptoriai:

- arterinis vazokonstrikcija, įskaitant inkstų glomerulų arteriolių vazokonstrikcija (ypač tie, kurie išvyksta), hidraulinio slėgio padidėjimas inkstų glomeruliuose, t

- padidėjusi natrio reabsorbcija proksimaliniuose inkstų kanalėliuose, t

- antinksčių žievės aldosterono sekrecija,

- vazopresino sekrecija, endotelinas-1,

- padidėjęs norepinefrino išsiskyrimas iš simpatinių nervų galūnių, simpatinės-antinksčių sistemos aktyvavimas, t

- kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių proliferacija, intimalinė hiperplazija, kardiomiocitų hipertrofija, kraujagyslių ir širdies remodeliavimo procesų stimuliavimas.

Dėl hipertenzijos, dėl pernelyg didelio RAAS aktyvavimo, AT tarpininkauja₁-Angiotenzino II poveikis tiesiogiai arba netiesiogiai prisideda prie kraujospūdžio padidėjimo. Be to, šių receptorių stimuliavimą lydi žalingas angiotenzino II poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai, įskaitant miokardo hipertrofijos, arterinės sienelės sutirštėjimą ir kt.

Angiotenzino II, kurį sukelia antikūnai, poveikis₂-receptoriai buvo atrasti tik pastaraisiais metais.

Daug AT₂-auglių audiniuose (įskaitant smegenis). Postnataliniu laikotarpiu AT kiekis₂-žmogaus audiniuose yra mažiau. Eksperimentiniai tyrimai, ypač pelėse, kuriose buvo sutrikdytas AT koduojantis genas₂-receptoriai rodo jų dalyvavimą augimo ir brendimo procesuose, įskaitant ląstelių proliferaciją ir diferenciaciją, embrioninių audinių vystymąsi ir tiriamojo elgesio formavimąsi.

AT₂-receptoriai randami širdyje, kraujagyslėse, antinksčių liaukose, inkstuose, kai kuriose smegenų vietose, reprodukciniuose organuose, t gimdoje, kiaušidžių atrezirovanny folikuluose, taip pat odos žaizdose. Parodyta, kad AT skaičius₂-gali pakenkti audinių pažeidimai (įskaitant kraujagysles), miokardo infarktas, širdies nepakankamumas. Manoma, kad šie receptoriai gali būti įtraukti į audinių regeneracijos procesus ir užprogramuotą ląstelių mirtį (apoptozę).

Naujausi tyrimai parodė, kad AT sukeltas angiotenzino II poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai₂-receptorių, priešingas poveikis, kurį sukelia ne₁-yra santykinai švelni. AT stimuliacija₂-receptorius lydi vazodilatacija, ląstelių augimo slopinimas, įskaitant ląstelių proliferacijos slopinimas (kraujagyslių sienelės endotelio ir lygiųjų raumenų ląstelės, fibroblastai ir kt.), kardiomiocitų hipertrofijos slopinimas.

Angiotenzino II receptorių, priklausančių antrajam tipui, fiziologinis vaidmuo₂) žmonėms ir jų santykis su širdies ir kraujagyslių homeostaze šiuo metu nėra visiškai suprantamas.

Sintetinami labai selektyvūs AT antagonistai₂-receptorius (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), kurie naudojami eksperimentiniuose RAAS tyrimuose.

Kiti angiotenzino receptoriai ir jų vaidmuo žmonėms ir gyvūnams yra menkai suprantami.

AT subtipai buvo išskirti iš žiurkių mezangio ląstelių kultūros₁-receptoriai - AT_1a ir AT_1b, skirtingi afinitai angiotenzino II peptidų agonistams (žmonėms, šie potipiai nerasta). AT buvo išskirtas iš žiurkės placentos._1s-receptorių potipis, kurio fiziologinis vaidmuo dar nėra aiškus.

AT₃-receptorių, turinčių afinitetą angiotenzinui II, yra neuronų membranose, jų funkcija nežinoma. AT₄-endotelio ląstelėse. Sąveikaujant su šiais receptoriais, angiotenzinas IV stimuliuoja plazminogeno aktyvatoriaus I tipo inhibitoriaus išsiskyrimą iš endotelio. AT₄-receptoriai taip pat buvo surasti ant neuronų membranų, įskaitant t hipotalamoje, galbūt smegenyse, jie vykdo kognityvines funkcijas. Tropinis į AT₄-Be angiotenzino IV, angiotenzinas III taip pat turi receptorių.

Ilgalaikiai RAAS tyrimai ne tik atskleidė šios sistemos svarbą reguliuojant homeostazę, vystant širdies ir kraujagyslių patologiją, bet ir įtaką tikslinių organų funkcijoms, tarp kurių svarbiausia yra širdis, kraujagyslės, inkstai ir smegenys, bet taip pat paskatino kurti vaistus, tikslingai veikia atskiras RAAS sąsajas.

Mokslinis vaistų, veikiančių blokuojant angiotenzino receptorius, pagrindas buvo angiotenzino II inhibitorių tyrimas. Eksperimentiniai tyrimai rodo, kad angiotenzino II antagonistai, galintys blokuoti jo susidarymą ar veikimą ir taip sumažinti RAAS aktyvumą, yra angiotenzinogeno susidarymo inhibitoriai, renino sintezės inhibitoriai, AKF formavimosi ar aktyvumo inhibitoriai, antikūnai, angiotenzino receptorių antagonistai, įskaitant sintetinius ne peptidinius junginius, specifinių blokuojančių antikūnų₁-receptoriai ir tt

Pirmasis angiotenzino II receptorių blokatorius, įterptas į gydymo praktiką 1971 m., Buvo saralazinas, peptido junginys, panašus į struktūrą su angiotenzinu II. Saralazinas blokavo angiotenzino II spaudimą ir sumažino periferinių kraujagyslių tonusą, sumažino aldosterono koncentraciją plazmoje, sumažino kraujospūdį. Tačiau iki 70-ųjų vidurio. patirtis, susijusi su saralazina, parodė, kad ji turi dalinio agonisto savybes, o kai kuriais atvejais - prastai prognozuojamą poveikį (pernelyg didelės hipotenzijos ar hipertenzijos forma). Tuo pačiu metu geras hipotenzinis poveikis pasireiškė sąlygose, susijusiose su aukštu renino kiekiu, tuo tarpu esant žemam angiotenzino II kiekiui arba greitai injekavus kraujo spaudimą. Dėl agonistinių savybių, taip pat dėl ​​sintezės sudėtingumo ir parenteralinio vartojimo poreikio, Saralazinas nebuvo plačiai pritaikytas.

1990-ųjų pradžioje buvo susintetintas pirmasis ne peptidų selektyvus AT antagonistas.₁-receptorius, veiksmingas vartojant per burną - losartanas, kuris praktiškai naudojamas kaip antihipertenzinis vaistas.

Šiuo metu yra naudojami keli sintetiniai ne peptidiniai selektyvūs antikūnai arba atliekami klinikiniai tyrimai pasaulinėje medicinos praktikoje.₁-blokatoriai - valsartanas, irbesartanas, kandesartanas, losartanas, telmisartanas, eprosartanas, olmesartano medoksomilis, azilsartano medoksomilis, zolarsartanas, tazosartanas (zolarsartanas ir tazosartanas dar nėra registruoti Rusijoje).

Yra keletas angiotenzino II receptorių antagonistų klasifikacijos: pagal cheminę struktūrą, farmakokinetines savybes, receptorių surišimo mechanizmą ir kt.

Pagal ne peptidinių blokatorių cheminę struktūrą AT₁-receptoriai gali būti suskirstyti į 3 pagrindines grupes:

- bifenil-tetrazolo dariniai: losartanas, irbesartanas, kandesartanas, valsartanas, tazosartanas;

- bifenilo nettrazolovye junginiai - telmisartanas;

- Ne bifeniliniai nettrazoliniai junginiai - eprosartanas.

Pagal farmakologinį aktyvumą, AT blokatoriai₁-receptoriai yra suskirstyti į aktyvias dozavimo formas ir provaistus. Taigi, valsartanas, irbesartanas, telmisartanas, eprosartanas patys turi farmakologinį aktyvumą, o kandesartano cileksetilas tampa aktyvus tik po metabolinių pokyčių kepenyse.

Be to, AT₁-blokatoriai skiriasi priklausomai nuo aktyvių metabolitų buvimo ar nebuvimo. Aktyvūs metabolitai yra losartano ir tazosartano. Pavyzdžiui, aktyvus losartano metabolitas - EXP-3174 turi stipresnį ir ilgalaikį poveikį nei losartanas (farmakologiniu aktyvumu EXP-3174 viršija losartaną 10–40 kartų).

Pagal receptorių surišimo mechanizmą AT blokatoriai₁-receptoriai (taip pat jų aktyvūs metabolitai) yra suskirstyti į konkurencingus ir nekonkurencinius angiotenzino II antagonistus. Taigi, losartanas ir eprosartanas yra grįžtamai susieti su AT.₁-receptoriai ir yra konkurencingi antagonistai (t.y., esant tam tikroms sąlygoms, pvz., padidėjusio angiotenzino II kiekio, reaguojant į sumažėjusį BCC kiekį, gali būti išstumti iš jungimosi vietų), tuo tarpu valsartanas, irbesartanas, kandesartanas, telmisartanas ir aktyvus losartano metabolitas −3174 veikia kaip nekonkurenciniai antagonistai ir neatsiejami nuo receptorių.

Šio vaistų grupės farmakologinis poveikis atsiranda dėl angiotenzino II, įskaitant ir kardiovaskulinį poveikį, pašalinimo. vazopressorny.

Manoma, kad angiotenzino II receptorių antagonistų antihipertenzinis poveikis ir kiti farmakologiniai poveikiai yra realizuojami keliais būdais (vienas tiesioginis ir keli mediuoti).

Pagrindinis šios grupės vaistų veikimo mechanizmas yra susijęs su AT blokada₁-receptorius. Visi jie yra labai selektyvūs AT antagonistai₁-receptorius. Parodyta, kad jų afinitetas AT₁- viršija AT₂-tūkstančius kartų receptoriams: losartanui ir eprosartanui daugiau kaip 1 000 kartų, telmisartanas - daugiau kaip 3 tūkst., irbesartanas - 8,5 tūkst., aktyvus losartano metabolitas EXP - 3174 ir kandesartanas - 12 tūkst., olmesartanas - 12, 5000, valsartanas - 20 tūkst. Kartų.

AT blokada₁-receptoriai užkerta kelią angiotenzino II, kurį skatina šie receptoriai, poveikiui, kuris neleidžia neigiamam angiotenzino II poveikiui kraujagyslių tonui ir kartu sumažėja padidėjęs kraujospūdis. Ilgalaikis šių vaistų vartojimas veda prie angiotenzino II proliferacinio poveikio susilpnėjimo kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių, mezanginių ląstelių, fibroblastų, kardiomiocitų hipertrofijos sumažėjimo ir kt.

Yra žinoma, kad AT₁-renino išsiskyrimo reguliavime dalyvauja inkstų juxtaglomerulinio aparato receptoriai (pagal neigiamo grįžtamojo ryšio principą). AT blokada₁-receptorius sukelia kompensacinį renino aktyvumo padidėjimą, padidina angiotenzino I, angiotenzino II ir kt.

Esant dideliam angiotenzino II kiekiui AT blokados fone₁-receptoriai pasireiškia šio peptido apsauginėmis savybėmis, realizuotomis stimuliuojant AT₂-išreikšti vazodilatacija, lėtėja proliferaciniai procesai ir pan.

Be to, atsižvelgiant į padidėjusį I ir II angiotenzinų kiekį, susidaro angiotenzinas (1–7). Angiotenzinas (1–7) susidaro iš angiotenzino I, veikiant neutraliai endopeptidazei ir angiotenzinui II, veikiant prolil endopeptidazei, ir yra kitas RAAS efektoriaus peptidas, turintis vazodilatacinį ir natriuretinį poveikį. Angiotenzino (1–7) poveikis tarpininkauja vadinamosiomis, dar neidentifikuotomis, AT_x receptorius.

Naujausi tyrimai dėl arterinės hipertenzijos endotelio disfunkcijos rodo, kad angiotenzino receptorių blokatorių poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai taip pat gali būti susijęs su endotelio moduliavimu ir poveikiu azoto oksido (NO) gamybai. Gauti eksperimentiniai duomenys ir atskirų klinikinių tyrimų rezultatai yra gana prieštaringi. Galbūt dėl ​​AT blokados₁-receptoriai, didina nuo endotelio priklausomą sintezę ir azoto oksido išsiskyrimą, kuris prisideda prie vazodilatacijos, mažina trombocitų agregaciją ir mažina ląstelių proliferaciją.

Taigi, konkreti AT blokada₁-receptorius leidžia suteikti ryškų antihipertenzinį ir organinį apsaugą. Prieš AT blokadą₁-receptorius slopina angiotenzino II (ir angiotenzino III, turinčio afinitetą angiotenzino II receptoriams) nepageidaujamas poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai, ir, matyt, jo apsauginis poveikis pasireiškia (stimuliuojant AT).₂-ir angiotenzino (1-7) poveikį, stimuliuojant AT_x-receptorius. Visi šie poveikiai prisideda prie angiotenzino II vazodilatacijos ir proliferacinio poveikio silpnėjimo kraujagyslių ir širdies ląstelių atžvilgiu.

AT antagonistai₁-receptoriai gali prasiskverbti į kraujo ir smegenų barjerą ir slopina tarpininkavimo procesų aktyvumą simpatinei nervų sistemai. Presinaptinio AT blokavimas₁-centrinės nervų sistemos simpatinių neuronų receptoriai, jie slopina norepinefrino išsiskyrimą ir mažina kraujagyslių lygiųjų raumenų adrenerginių receptorių stimuliavimą, kuris veda prie vazodilatacijos. Eksperimentiniai tyrimai rodo, kad šis papildomas vazodilatacinio poveikio mechanizmas yra labiau būdingas eprosartanui. Duomenys apie losartano, irbesartano, valsartano ir kitų poveikį simpatinei nervų sistemai (kuri pasireiškė dozėmis, viršijančiomis terapines) yra labai prieštaringi.

Visi AT receptorių blokatoriai₁ veikti palaipsniui, antihipertenzinis poveikis vystosi sklandžiai, per kelias valandas po vienkartinės dozės ir trunka iki 24 valandų. Reguliariai vartojant, ryškus gydomasis poveikis paprastai pasiekiamas per 2-4 savaites (iki 6 savaičių) nuo gydymo.

Šios grupės vaistų farmakokinetikos ypatybės daro jų patogumą pacientams. Šie vaistai gali būti vartojami nepriklausomai nuo valgio. Viena dozė yra pakankama, kad per dieną būtų užtikrintas geras antihipertenzinis poveikis. Jie yra vienodai veiksmingi skirtingos lyties ir amžiaus pacientams, įskaitant vyresnius nei 65 metų pacientus.

Klinikiniai tyrimai rodo, kad visi angiotenzino receptorių blokatoriai turi didelį antihipertenzinį ir ryškų organų apsauginį poveikį, geras toleravimas. Tai leidžia juos naudoti kartu su kitais antihipertenziniais vaistais pacientams, sergantiems širdies ir kraujagyslių patologija, gydyti.

Pagrindinė gydymo angiotenzino II receptorių blokatoriais indikacija yra skirtingo sunkumo hipertenzijos gydymas. Monoterapija yra įmanoma (su lengva arterine hipertenzija) arba kartu su kitais antihipertenziniais vaistais (vidutinio sunkumo ir sunkiomis formomis).

Šiuo metu, remiantis PSO / MOG (Tarptautinės hipertenzijos draugijos) rekomendacijomis, pirmenybė teikiama kombinuotam gydymui. Racionaliausias angiotenzino II receptorių antagonistų derinys yra jų derinys su tiazidiniais diuretikais. Mažos dozės diuretikų (pvz., 12,5 mg hidrochlorotiazido) pridėjimas pagerina gydymo veiksmingumą, o tai patvirtina atsitiktinių imčių daugiacentrių tyrimų rezultatai. Sukurta preparatai, kuriuose yra derinys - Gizaar (losartano ir hidrochlorotiazido) Ko Diovan (valsartanas + hidrochlorotiazidas) Koaprovel (irbesartano ir hidrochlorotiazido), Atacand Plus "(kandesartano + hidrochlorotiazidas) Mikardis Plus (telmisartano ir hidrochlorotiazido), ir tt.

Keli daugiacentriai tyrimai (ELITE, ELITE II, Val-HeFT ir kt.) Parodė kai kurių AT antagonistų naudojimo efektyvumą.₁-CHF receptorių. Šių tyrimų rezultatai yra dviprasmiški, tačiau apskritai jie rodo aukštą veiksmingumą ir geresnę toleranciją (palyginti su AKF inhibitoriais).

Eksperimentinių ir klinikinių tyrimų rezultatai rodo, kad AT receptorių blokatoriai₁-potipiai ne tik užkerta kelią širdies ir kraujagyslių remodeliavimui, bet ir sukelia atvirkštinę kairiojo skilvelio hipertrofijos (LVH) raidą. Konkrečiai, buvo įrodyta, kad pacientams, sergantiems ilgai trunkančiu gydymu losartanu, pasireiškė polinkis į kairiojo skilvelio dydžio sumažėjimą sistolėje ir diastole, padidėjusį miokardo kontraktilumą. Pacientams, sergantiems arterine hipertenzija, buvo pastebėtas ilgalaikis valsartano ir eprosartano vartojimas. Kai kurie AT potipio receptorių blokatoriai₁ Nustatytas gebėjimas pagerinti inkstų funkciją. su diabetine nefropatija, taip pat centrinės hemodinamikos rodikliai CHF. Iki šiol klinikiniai stebėjimai, susiję su šių agentų poveikiu tiksliniams organams, yra nedaug, tačiau tyrimai šioje srityje aktyviai tęsiasi.

Angiotenzino blokatorių naudojimo kontraindikacijos₁-receptoriai yra individualus padidėjęs jautrumas, nėštumas, žindymas.

Tyrimuose su gyvūnais gauti duomenys rodo, kad preparatai, turintys tiesioginį poveikį RAAS, gali pakenkti vaisiui, vaisiui ir naujagimiui. Ypač pavojingas yra poveikis vaisiui II ir III nėštumo trimestrais, nes hipotenzija, kaukolės hipoplazija, anurija, inkstų nepakankamumas ir mirtis vaisiui. Tiesiogiai nurodant tokių defektų atsiradimą vartojant AT blokatorius₁-receptorių nėra, tačiau šios grupės lėšos neturėtų būti vartojamos nėštumo metu ir, kai gydymo metu nustatomas nėštumas, jos turėtų būti nutrauktos.

Nėra informacijos apie AT blokatorių gebėjimą₁-receptoriai patenka į motinos pieną. Tačiau bandymuose su gyvūnais nustatyta, kad jie patenka į žindančių žiurkių pieną (žiurkių piene yra nemažai ne tik pačių medžiagų, bet ir jų aktyvių metabolitų). Šiuo atžvilgiu AT blokatoriai₁-Žindyvėms moterys nenaudoja receptorių, ir, jei reikia, motinos gydymas nustoja maitinti krūtimi.

Turėtumėte susilaikyti nuo šių vaistų vartojimo pediatrinėje praktikoje, nes jų vartojimo saugumas ir veiksmingumas vaikams nebuvo nustatytas.

Gydymui AT antagonistais₁ Angiotenzino receptoriai turi daug apribojimų. Pacientams, sergantiems sumažėjusia BCC ir (arba) hiponatremija (gydant diuretikais, vartojant druską, vartojant mitybą, viduriavimą, vėmimą), taip pat pacientams, kuriems atliekama hemodializė, reikia atsargiai. galimas simptominės hipotenzijos vystymasis. Rizikos ir naudos santykio įvertinimas reikalingas pacientams, kuriems yra renovaskulinė hipertenzija, kurią sukelia dvišalės inkstų arterijos stenozė arba vienos inkstų arterijos stenozė, nes padidėjęs RAAS slopinimas tokiais atvejais padidina sunkios hipotenzijos ir inkstų nepakankamumo riziką. Aortos ar mitralinės stenozės, obstrukcinės hipertrofinės kardiomiopatijos atveju reikia būti atsargiems. Atsižvelgiant į sutrikusią inkstų funkciją, būtina stebėti kalio ir kreatinino koncentraciją serume. Nerekomenduojama pacientams, sergantiems pirminiu hiperaldosteronizmu, nes šiuo atveju vaistai, slopinantys RAAS, yra neveiksmingi. Duomenų apie vartojimą pacientams, sergantiems sunkia kepenų liga (pvz., Ciroze), nepakanka.

Angiotenzino II receptorių antagonistų vartojimo šalutinis poveikis, apie kurį pranešta iki šiol, paprastai būna prastai išreikštas, trumpalaikis ir retai yra pagrindas nutraukti gydymą. Kumuliacinis šalutinis poveikis yra panašus į placebą, kaip patvirtino placebu kontroliuojamų tyrimų rezultatai. Dažniausias nepageidaujamas poveikis yra galvos skausmas, galvos svaigimas, bendras silpnumas ir kt. Angiotenzino receptorių antagonistai neturi tiesioginio poveikio bradikinino, P medžiagos, kitų peptidų metabolizmui ir todėl nesukelia sauso kosulio, dažnai pasireiškiant AKF inhibitorių gydymui.

Vartojant šios grupės vaistus, nėra jokios pirmosios dozės hipotenzijos, kuri atsiranda vartojant AKF inhibitorius, o staigus atšaukimas nėra susijęs su ricochet hipertenzija.

Daugiacentrių placebu kontroliuojamų tyrimų rezultatai rodo, kad AT antagonistai yra veiksmingi ir gerai toleruojami.₁-angiotenzino II receptorių. Tačiau, nors jų naudojimą riboja tai, kad trūksta duomenų apie ilgalaikį paraiškos poveikį. Pasak PSO / MOG ekspertų, patartina gydyti arterinę hipertenziją, jei netoleruoja AKF inhibitoriai, ypač jei nurodomas kosulys, kurį sukelia AKF inhibitoriai.

Šiuo metu vyksta daug klinikinių tyrimų, įskaitant ir daugiacentris, skirtas angiotenzino II receptorių antagonistų vartojimo veiksmingumui ir saugumui tirti, jų poveikiui mirtingumui, pacientų gyvenimo trukmei ir gyvenimo kokybei, lyginant su antihipertenziniais ir kitais vaistais, skirtais hipertenzijai, lėtiniam širdies nepakankamumui, aterosklerozei ir pan.

Angiotenzino receptorių blokatoriai

Renino-angiotenzino sistema (RAS) yra ypač svarbi reguliuojant daugelį širdies ir kraujagyslių sistemos ir inkstų funkcijos parametrų, įskaitant kraujospūdžio palaikymą (BP). Daugiau nei šimtmečio patirtis tiriant šią medžiagą, matyt, viena pagrindinių žmogaus hormonų sistemų leido nustatyti pagrindinius gydymo tikslus, kurių poveikis atveria naujas galimybes užkirsti kelią ar labai sulėtinti daugelio patologinių procesų plėtrą [1]. Naujausia pažanga pacientų, sergančių lėtiniu širdies nepakankamumu (CHF), arterine hipertenzija (AH) ir, svarbiausia, realiomis tiesioginėmis širdies ir kraujagyslių ligomis, visų pirma ateroskleroze, gydymo srityje yra susijusi su ASD poveikiu. Todėl ne atsitiktinumas, kad šiuo metu aktyviausi tyrimai širdies ir kraujagyslių patologijos srityje yra atliekami tiriant įvairius ASD komponentus, o ši kryptis pasirodė esanti vaisingiausia naujų narkotikų grupių kūrimo, pirmą kartą tikslingai, o ne atsitiktinių atradimų požiūriu [2].

Sisteminė (cirkuliuojanti) RAS

Kokie yra pagrindiniai PAC tyrimo rezultatai gydytojo požiūriu Pagrindinis šios sistemos vaidmuo priklauso angiotenzinui II (AII). Angiotenzinas II veikia kaip stiprus vazokonstrikcinis hormonas, tuo pačiu metu stimuliuojant kitų hormonų išsiskyrimą, kuris padidina natrio ir vandens reabsorbciją, simpatinę ir antinksčių veiklą ir reguliuoja ne tik funkcinius, bet ir struktūrinius miokardo ir kraujagyslių audinių pokyčius (1 pav.).

Angiotenzinas II susidaro iš jo angiotenzino I (AI) pirmtako, veikiant angiotenziną konvertuojančio fermento (ACE) aktyvumui. Panašus AKF aktyvumas, nors ir daugiausia aptiktas plaučių kraujagyslių endotelyje, ankstyvosiose ASD tyrimo stadijose, taip pat buvo aptiktas kitų baseinų ir kitų organų ir audinių, įskaitant miokardo, endotelyje.

Klasikiškai AII yra laikomas sisteminiu arba cirkuliuojančiu hormonu, kurio pirmtakas yra gaminamas iš angiotenzinogeno, priklausomai nuo renino, priklausančio proteazių klasei.

Tokios idėjos apie RAS tapo pagrindu kuriant vieną populiariausių narkotikų klasių šiuo metu - AKF inhibitoriai. Vėlesni tyrimai, įskaitant AKF inhibitorių poveikio tyrimą, atskleidė naujus PAC veikimo aspektus.

Vietos (audinių) RAS

Neseniai buvo gauta neabejotinų įrodymų, kad įvairūs audiniai ir organai turi savo vietines ar audinių PACS [3]. Naudojant imunohistocheminius metodus, visi ASD komponentai, ty angiotenzinogenas, reninas, ACE, AI ir AII, buvo surasti organuose, dalyvaujančiuose reguliuojant širdies ir inkstų homeostazę: inkstus, antinksčių liaukas, smegenis, širdį ir kraujagysles. Taigi šiandien ASD laikoma dviejų komponentų sistema - cirkuliuoja ir audiniai. Jų tikslas buvo kitoks. Jei cirkuliuojantis PAC reguliuoja trumpalaikį (akimirkinį) širdies ir kraujagyslių homeostazės poveikį (vazokonstrikcija, padidėjęs kraujospūdis, aldosterono išsiskyrimas), tada audinių PAC „kontroliuoja“ kraujagyslių tonusą tokiais ilgai veikiančiais mechanizmais, kaip ląstelių augimas ir organo būklė per hipertrofiją, pvz.. Manoma, kad vietiniai ASD yra atsakingi arba aktyviai dalyvauja kuriant tokius patologinius procesus kaip aterosklerozė, hipertrofija ir fibrozė [3]. Tokios šiuolaikinės idėjos apie ASD veikimą iš esmės lemia didžiulį susidomėjimą jos tolesniu tyrimu ir jo įtakos metodų tobulinimu.

Alternatyvūs būdai AII

Vietos (audinių) RAS nustatymas parodė, kad AII generavimą gali atlikti alternatyvios vietinės fermentų sistemos, nepriklausomai nuo renino ir AKE [4]. AII gali būti gaminamas iš angiotenzinogeno, naudojant fermentus, tokius kaip audinių plazminogeno aktyvatorius, katepsiinas G ir toninas. Be to, AI perėjimas į AII gali pasireikšti ne tik ACE, bet ir kitų serino proteazių - chazazių (5) įtakoje.

Svarbus žingsnis ASD tyrime buvo AII receptorių aptikimas, o tada su joms sukurtais labai selektyviais ligandais ir mažiausiai 2 skirtingų šių receptorių potipių izoliacija, žinoma kaip AT1 ir AT2 [6]. Farmakologiniai tyrimai parodė, kad beveik visi žinomi AII poveikiai yra tarpininkaujami per AT1 (1 pav.).

AT2 receptoriai yra plačiai reprezentuojami vaisiaus audiniuose, tačiau jų gimimas mažėja. Šio potipio funkcinis tikslas nėra visiškai aiškus. Buvo pasiūlyta, kad esant tam tikroms patologinėms sąlygoms (CHF, po infarkto gijimo) gali pasireikšti šių receptorių pakartotinė išraiška [7].

AT1 receptoriai pasiskirsto įvairiuose organuose, o jų funkcinės charakteristikos priklauso nuo anatominės lokalizacijos. Kraujagyslėse AT1 receptorių stimuliavimas sukelia vazokonstrikciją ir kraujagyslių sienelės hipertrofiją (aktyvinant lygiųjų raumenų ląstelių augimo faktorius). Tokie proliferaciniai procesai atsiranda po to, kai stimuliuojami širdies receptoriai, todėl atsiranda jos hipertrofija, padidėja kolageno ir pluoštinių audinių kiekis matricoje. Be to, per šiuos receptorius atliekamas tiesioginis inotropinis poveikis ir padidėjęs simpatinis aktyvumas su aritmijų vystymusi.

AT1 receptoriai, esantys lokaliai simpatinei nervų sistemai, gali padidinti katecholaminų išsiskyrimą iš presinaptinių nervų galūnių. Smegenyse AT1 receptorių stimuliavimas gali reguliuoti vazomotorinius centrus (kraujospūdžio kontrolę) ir troškulio centrą tiek vazopresino, tiek katecholaminų išleidimo metu.

AT2 receptorių funkcinis vaidmuo nėra gerai suprantamas. Gali būti, kad per jų stimuliaciją yra tiesioginės priešingos reakcijos: vazodilatacija, proliferacijos slopinimas, apoptozė [7].

Būtinosios angiotenzino receptorių blokatorių (antagonistų) sukūrimo sąlygos

Farmakologinis ASD slopinimas slopindamas AKF aktyvumą turi didelį potencialą gydant daugelį širdies ir kraujagyslių ligų ir, svarbiausia, arterinę hipertenziją, CHF ir diabetinę nefropatiją, kuri jau lėmė didelę pažangą klinikinėje praktikoje.

Pirmasis sintetinis AII receptorių blokatorius (antagonistas), sukurtas 1971 m., Buvo saralazino peptidas [8]. Tačiau jis gali būti naudojamas tik parenteriniam vartojimui ir turėjo dalinio agonisto savybes. Pirmą kartą 80-ojo dešimtmečio viduryje sintezuoti ne-peptidiniai angiotenzino receptorių blokatoriai (BAR), pagrįsti imidazolino dariniais, ir buvo naudojami kaip šių vaistų kartos prototipai (1 lentelė). Šios medžiagos turėjo privalumų dėl geriamojo biologinio prieinamumo, dalinio agonistinio aktyvumo stokos ir selektyvumo AT1 receptorių AT1 tipo blokadoje [9].

Angiotenzino receptorių blokatorių poveikis

Tai nauja antihipertenzinių vaistų klasė, kurios yra selektyvūs AT1 receptorių blokatoriai (antagonistai) ir neturi tiesioginio poveikio kinino sistemai. Dėl AT1 receptorių blokados sumažėja kraujospūdis dėl sumažėjusio kraujagyslių susitraukimo, aldosterono ir katecholaminų išsiskyrimo bei natrio ir vandens reabsorbcijos. Angiotenzino receptorių blokatoriai buvo ne tik veiksmingi antihipertenziniai vaistai, bet ir eksperimentiniai bei klinikiniai duomenys, taip pat AKF inhibitoriai pagerino inkstų funkciją diabetinės nefropatijos metu, sumažino kairiojo skilvelio miokardo hipertrofiją ir pagerina centrinius hemodinaminius parametrus CHF [10].

Tačiau BAR gali turėti skirtingą spektrą, palyginti su AKE inhibitoriais. Faktas yra tai, kad renino išsiskyrimas yra kontroliuojamas pagal atvirkštinio neigiamo ryšio su AT1 receptoriais principą juxtaglomerulinio aparato ląstelėse: stimuliuojant receptorių, reninas yra slopinamas. Šių receptorių blokavimas BAR stabdo renino slopinimą, jo koncentracija didėja, o tai sukelia daugiau AII.

Tokios BAR veikimo charakteristikos gali būti labai naudingos aterosklerozinių kraujagyslių pažeidimų ir širdies bei inkstų audinių struktūrinių pokyčių prevencijai [11].

Angiotenzino receptorių blokatorių klinikinė reikšmė

Nors selektyvūs BAR yra santykinai nauja hipertenzijos ir CHF gydymo tendencija, ši klasė šiandien apima šešis skirtingus vaistus, kurie jau yra klinikiniam naudojimui. Tačiau, kaip ir kitos antihipertenzinių vaistų grupės, BAR turi ne tik klasės specifinį poveikį, bet ir farmakokinetinius bei farmakodinaminius skirtumus tarp jų atskirų narių (1 lentelė).

Angiotenzino receptorių blokatorių cheminę struktūrą galima suskirstyti į 3 grupes: bifeniltetrazolio junginius (losartaną), ne bifeniltetrazolio vaistus (eprosartano, telmisartano) ir nonheterociklinius junginius (valsartaną). Pagal antagonizmo laipsnį AT1 receptoriams yra konkurencingi (eprosartanas, losartanas) ir nekonkurencingi (valsartano, telmisartano, irbesartano, kandesartano) slopinimas. Vis dėlto reikia pažymėti, kad dar nereikia nustatyti tikrųjų įvairių receptorių jungimosi verčių. AT1 receptorius veikia ne tik vaistai, bet ir jų aktyvūs metabolitai, esantys losartane ir kandesartane.

Nors skirtingų barų farmakologiniai profiliai neabejotinai skiriasi dėl unikalių cheminių struktūrų, pagrindiniai šių vaistų, kurie domisi gydytojui, veikimo parametrai gali būti pavyzdžiai eprosartan.

Eprosartanas (Tevetin) turi didelį afinitetą AT1 receptoriams ir sukelia nuo dozės priklausomą blokadą. Šio vaisto poveikis inkstams pasireiškia mažesnėmis dozėmis, būtinomis kraujospūdžiui mažinti ir vystytis tiek su druskos pertekliumi, tiek su jo ribojimu. Vienas iš eprosartano veikimo bruožų yra didesnis poveikis, palyginti su kitais simpatinės veiklos BAR. Yra žinoma, kad vienas iš būdų sumažinti aukštą kraujospūdį skiriant BAR gali būti šių vaistų savybė sąveikauti su simpatine nervų sistema.

Eprosartanas (Tevetin), kaip ir kiti BAR, yra gerai toleruojamas, įskaitant ilgalaikį vartojimą, ir pirmą kartą šalutinis poveikis buvo panašus į placebą [13]. Eprosartane reikšmingos sąveikos su tokiais dažnai vartojamais vaistais, kaip digoksinas, ranitidinas, ketokonazolas, flukonazolas, nebuvo. Taip pat nenustatyta sąveika su citochromo P450 sistema ir glikozės efektu.

BAR pradėtas tyrimas ką tik prasidėjo, ir yra per anksti pateikti išsamų šios klasės aprašymą ir vertinimą. Tačiau šiandien nėra jokių abejonių, kad BAR turi visas priežastis, dėl kurių reikia vertingiausių pozicijų gydant daugelį širdies ir kraujagyslių ligų.

1. Karpov Yu.A. Renino atradimo šimtmetis. Klinikinė farmakologija ir terapija. 1998 m. 8: 46-9.

2. Opie L.H. Angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai: tolesnis poveikis. Trečiasis leidimas. 1999 m

3. Dzau V. Renino-angiotenzino sistema miokardo hipertrofijoje ir nesėkme. Arch Inter Med. 1993 m. 153: 937-42.

4. Dzau V., Sasamura H., Hein L. Angiotenų heterogeniškumas sintetiniuose keliuose ir receptorių potipiuose: fiziologinės ir farmakologinės reikšmės. J Hypertens. 1993 m. 11 (3 priedas): S11-S18.

5. Urata H., Boehm K.D., Philip A. et al. II formuojančios chazazės lokalizacija širdyje. J Clin Invest. 1993 m. 91: 1269-81.

6. Goodfriend T. L., Elliott M.E., Catt K.J. Angiotenzino receptoriai ir jų receptoriai. N Engl J Med. 1996 m. 334: 1649-54.

7. Unger T., Chung O., Csikos T. et al. Angiotenzino receptoriai. J Hypertens. 1996 m. 14 (suppl 5): S95-S103.

8. Pals D.T., Massucci F.D., Sipos F., Dennig Jr G.S.A specifinis kompresyvus angiotenzino II kraujagyslių veikimo antagonistas. Cirs Res. 1971 m. 29: 664-12.

9. Kang P.M., Landau A.J., Eberhardt R.T., Frishman W.H. Angiotenzino II receptorių antagonistai: naujas požiūris į renino-angiotenzino sistemos blokavimą. Am širdis J. 1994; 127: 1388-401.

10. De Gasparo M., Levens N. Ar angiotenzino II receptorių blokada suteikia klinikinės naudos, kai slopina angioteną konvertuojantį fermentą? Pharmacol Toxicol. 1998 m. 82: 257-71.

11. Sigare H.M., Carei R.M. 2-ojo tipo (AT2) angiotenzino receptorius reguliuoja inkstų ciklinį guanozino 3 ’, 5’-monofosfatą ir AT1 receptorių sukeltą prostaglandinų E2 gamybą sąmoningose ​​žiurkėse. J Clin Invest. 1996 m. 97: 1978-82.

12. Ohlstein, E.N., Brooks, D.P., Feuerstein G.Z. et al. Simpatinės receptorių antagonisto II, receptorių antagonisto II, eprosartano, bet ne losartano, valsartano ar irbesartano slopinimas: pažeidimas dėl funkcinės angiotenzino II receptorių blokados. Farmakologija. 1997; 55: 244-51.

13. T. Hedher, Himmelmann A. eprosartan, esantis esmine hipertenzija. J Hypertens. 1999 m. 17: 129-36.

Straipsnio priedai

Paskelbta su Rusijos medicinos žurnalo administracijos leidimu.