Angiotenzino-2 antagonistai

Žmogaus organizme vyksta daug biocheminių reakcijų. Hormonai atlieka svarbų vaidmenį šiame procese. Naudojant šiuos cheminius junginius, smegenys perduoda indikacijas vidaus organams.

Bendra informacija

Kraujo spaudimo padidėjimas yra organizmo atsakas į tam tikras medžiagas, o jų cheminių transformacijų procesas gali būti keičiamas su vaistais, kad slėgis liktų normalus.

Tai yra angiotenzino sistema - narkotikų, skirtų sumažinti spaudimą, tikslas.

Funkcinė veikla

Jei AT2 lygis ilgą laiką išlieka aukštas, tada:

• laivų sienelės sutirštės, o jų vidinis skersmuo mažėja;
• širdis yra priversta susitarti su didesne jėga, kad įveiktų suvaržytų laivų atsparumą (veda prie širdies dydžio padidėjimo, raumenų ląstelių išeikvojimo, distrofijos, širdies nepakankamumo);
• organų ir audinių kraujotaka pablogėja dėl kraujagyslių (inkstų, smegenų, širdies, regos sutrikimų, ląstelių išsekimo ir mirties, pakeičiama jungiamojo audinio);
• sumažina jautrumą insulinui.

Šiuolaikinių vaistų, skirtų hipertenzijai gydyti, kategorijos

Beta blokatoriai sumažina širdies susitraukimų stiprumą ir dažnumą. Jie turi šalutinį poveikį kvėpavimo takų sistemai ir todėl netinka visiems pacientams.

Kalcio antagonistai blokuoja kalcio, kuris patenka į lygiųjų raumenų pluoštus, ir atpalaiduoja juos. Šie vaistai taip pat mažina pulsą, nors jie gali sukelti tachikardiją.

Myotropiniai vaistai blokuoja kalcio patekimą į ląsteles kitaip. Šie vaistai skiriami pradiniams hipertenzijos etapams.

Nitratai paprastai sukelia staigų slėgio sumažėjimą, todėl pacientas blogėja. Lėšos, skirtos miokardo infarktui ir krūtinės anginai.

Alfa blokatoriai, ganglioblokai yra galingi antihipertenziniai vaistai. Jie nėra skirti pacientams, sergantiems glaukoma, sunkiomis neurologinėmis ir širdies ligomis.

Antispasmodikai veikia paspartindami norepinefrino naikinimą. Narkotikai netinka žmonėms, kuriems yra skrandžio opa arba 12 dvylikapirštės žarnos opa ir nėra rekomenduojami gastritui. Šiuo metu antispazminiai vaistai retai naudojami prieš aukštą kraujospūdį.

Diuretikai sumažina spaudimą, pašalindami vandenį ir natrio jonus su šlapimu. Ne visi vaistai veiksmingai mažina kraujospūdį.

Osmotiniai agentai nėra naudojami labai aukštu slėgiu, nes jie gali jį padidinti pirmame etape. Jie pašalina natrio ir kalio jonus. Tai neigiamai veikia širdies veikimą.

Centriniai alfa stimuliatoriai yra gana veiksmingi, tačiau jie turi daug šalutinių poveikių - silpnumą, mieguistumą, sutrikusią judesių koordinavimą.

AKF inhibitoriai yra lengvi ir paprastai gerai toleruojami pacientams.

Angiotenzino II antagonistai mažina sistolinį ir diastolinį kraujospūdį. Jie praktiškai neturi įtakos širdies darbui. Šalutinis poveikis yra lengvas ir retas.

Angiotenzino receptorių antagonistai

Bendra informacija

Receptorių blokatoriai - viena iš narkotikų klasių, kad būtų galima ištaisyti žmonių kraujo spaudimo problemas. Šioje kategorijoje esančių vaistų pavadinimai baigiasi „-artanu“. Šie vaistai turi daug teigiamų rezultatų:

• pagerinti hipertenzijos pacientų prognozę;
• apsaugoti širdį, inkstus, smegenis;
• turėti minimalų šalutinį poveikį;
• kitų klasių vaistų veiksmingumas nėra mažesnis;
• neturi įtakos bendro cholesterolio kiekiui kraujyje, gliukozėje, trigliceriduose, šlapimo rūgštyje;
• neužblokuokite kitų hormonų receptorių ir jonų kanalų.

• angiotenzino receptorių antagonistų;
• sartanai;
• angiotenzino II receptorių blokatorių.

Veikimo mechanizmas

Angiotenzino II antagonistai (AT2) selektyviai jungiasi prie AT1 receptorių. Dėl šios priežasties:

• AT2 negali prisijungti prie AT1 receptorių, nes antagonistas jau yra prijungtas prie jų (sumažėja AT2 poveikis kraujo spaudimui);
• AT2 prisijungia prie AT2 receptorių (procesai prasideda, po to sumažėja kraujo spaudimas);
• AT1 ir AT2 kiekis audiniuose ir kraujyje didėja, o tai sukelia angiotenzino koncentracijos padidėjimą (padidėja vazodilatacinis poveikis ir padidėja natrio ir vandens kiekis šlapime).

Klasifikacija

Pagal cheminę struktūrą išskiriami:

• tetrazolo bifenilo dariniai;
• ne bifenilo nettrazolio junginiai;
• ne heterocikliniai junginiai.

Pirmoje grupėje yra:

Trečioje grupėje yra valsartanas.

Paruošimas

Yra daug vaistų, kurie yra angiotenzino receptorių antagonistai. Jie skiriasi veikliosiomis medžiagomis ir jų dozėmis.

Kai kurie iš jų yra:

• Brozaar;
• Vazotenzas;
• Bloktran.

• Valsakor;
• Valsartanas;
• Valsartanas;
• Zentiva;
• Walz;
• Valsaform;
• Tantordio;
• Taregas.

• Cardiomin Sanovell;
• Lozap;
• Cozaar;
• Vero Lazortan;
• Karzartanas;
• Lorista;
• Losartano kalio;
• Lozarelis;
• Losartanas;
• Lozartan-Teva;
• Losartan MacLeodz;
• Losartan-Richter;
• Lotoras;
• Losacor.

• Ibertanas;
• Irsaras;
• Irbesartanas;
• Firmasta.

• Candezar;
• Candecor;
• Candesartan Cilexetil.

Yra informacijos, kad pacientams, kuriems buvo paskirtas sartanas, šie vaistai naudojami ilgai ir stabiliai, o tai nėra kitų vaistų atveju. Taip yra dėl mažo šalutinio poveikio atvejų ir didelio vaistų veiksmingumo.

Gydymo ypatybės

Angiotenzino receptorių antagonistai paprastai vartojami vieną kartą per parą. Slėgis tolygiai sumažėja maždaug po 2 valandų nuo tabletės vartojimo ir išlieka normalus 24 valandas.

Slėgio mažinimo efektyvumas yra individualus. Tai galima apskaičiuoti atliekant kraujo tyrimus. Terapinis poveikis pasireiškia 2-4 savaites. Ji padidėja 6-8 savaičių gydymo.

Daugelio vaistų kraujospūdžio mažinimo veiksmingumas priklauso nuo dozės. Narkotikai nepažeidžia kasdienio ritmo.

Gydymo metu nerekomenduojama vartoti alkoholinių gėrimų, nes jie keičia vaisto koncentraciją kraujyje. Alkoholio vartojimas lemia tai, kad gydymas neturi reikiamo veiksmingumo.

Priklausomybė

Angiotenzino II receptorių blokatorių veikimo mechanizmas yra toks, kad vaistai nesumažina slėgio, jei jis neviršija normalaus lygio.

Klinikiniai stebėjimai rodo, kad ilgalaikis vartojimas nėra priklausomybė, o vaisto vartojimas nesukelia kraujo spaudimo padidėjimo.

Reguliarūs gydymo rezultatai

Angiotenzino II receptorių blokatoriai apsaugo vidinį kraujagyslių gleivinę nuo sunaikinimo. Preparatai leidžia išlaikyti optimalų laivo liumenų skersmenį ir išvengti pernelyg didelės apkrovos ar lygių raumenų. Kairiojo vidurinio raumens raumenų padidėjimas sustoja, galima grįžti prie normalaus dydžio.

Širdies raumens funkcinio nepakankamumo raida sulėtėja arba visiškai sustojo. Audiniuose perteklius nesikaupia ir palaikoma tinkama elektrolitų pusiausvyra.

Vaistai yra labai svarbūs inkstų audinių išsaugojimui, užkirsti kelią inkstų nepakankamumui. Kraujo ir inkstų apykaita normalizuojama ir baltymų praradimas šlapime sumažėja arba sustoja.

Reguliariai tinkamai parinktų vaistų vartojimas padidina pacientų atsparumą fiziniam krūviui ir padidina jų bendrą fizinį aktyvumą.

Kitos savybės

Angiotenzino receptorių antagonistų veikimo mechanizmas leidžia juos naudoti ne tik mažinant spaudimą, bet ir:

• kairiojo skilvelio hipertrofijos regresija;
• pagerinti diabeto nefropatijos inkstų funkciją;
• širdies nepakankamumo pagerėjimas.

Esama požiūrio, kad šios grupės vaistai gali padidinti mirtino miokardo infarkto riziką. Ši teorija dar neturi rimtų įrodymų.

Kiti angiotenzino II receptorių blokatorių vartojimo rezultatai:

• pagerinta diastolinė funkcija;
• širdies kairiojo skilvelio masės hipertrofijos sumažėjimas;
• sumažėjęs šlapimo baltymų išsiskyrimas;
• skilvelio artrmos sumažėjimas;
• atsparumo insulinui sumažėjimas;
• padidėjęs inkstų kraujo tekėjimas.

Derinys su kitais vaistais

Sartano grupės vaistai dažnai derinami su diuretikais. Taigi efektyvumas gali būti padidintas nuo 56-70% iki 80-85%. Tiazidiniai diuretikai sustiprina ir pailgina sartanų poveikį.

Indikacijos

Angiotenzino II receptorių blokatoriai skiriami ligoms ir simptomams:

• diabetinė nefropatija;
• širdies nepakankamumas;
• proteinurija / mikroalbuminurija;
• miokardo infarktas;
• širdies kairiojo skilvelio hipertrofija;
• metabolinis sindromas;
• prieširdžių virpėjimas;
• netoleravimas AKF inhibitoriams.

Kontraindikacijos ir šalutinis poveikis

Angiotenzino receptorių antagonistai yra griežtai draudžiami nėščioms ir žindančioms moterims, taip pat žmonėms, kuriems yra padidėjęs jautrumas vaistui. Nėščioms moterims vaistai vartojami atsargiai, jei yra galimybė neplanuotu nėštumu, nes jie neigiamai veikia vaisiaus vystymąsi.

Nerekomenduojama vartoti šios kategorijos vaistų sunkiam kepenų ar inkstų nepakankamumui ir tulžies takų obstrukcijai. Šių vaistų veikimo mechanizmas gali pakenkti inkstų funkcijai, jei jų jau buvo pažeisti.

Dauguma vaistų yra draudžiami:

• nėštumas ir maitinimas;
• hipotenzija;
• dehidratacija;
• iki 18 metų;
• laktozės netoleravimas;
• sutrikusi gliukozės ar galaktozės absorbcija, galaktosemija.

Šalutinis poveikis yra panašus į placebą. Kartais jie sako:

• galvos skausmas;
• silpnumas;
• galvos svaigimas;
• kartumas į burną;
• raumenų skausmai;
• mieguistumas ar nemiga;
• astenija;
• alerginės reakcijos;
• migrena;
• pykinimas.

0,5-0,8% visų atvejų yra sausas kosulys. Šalutinis poveikis paprastai yra lengvas ir nereikalauja nutraukti vaistų.

Atskirą vaistų parinkimą turėtų atlikti specialistas. Kai kurie iš jų parduodami be gydytojo recepto, tačiau jo patarimai turėtų būti gauti. Savęs gydymas kraujospūdžio reguliavime gali būti pavojingas gyvybei!

Kitų diagnozių, be hipertenzijos, buvimas gali pakeisti gydytojo sprendimą dėl vaisto pasirinkimo, todėl svarbu visiškai apibūdinti savo sveikatos būklę specialistui.

Pacientų apžvalgos

Didžioji dauguma narkotikų pirkėjų iš angiotenzino receptorių antagonistų kategorijos pradeda vartoti gydytojo rekomendacija. Vaistai skiriami pirmą kartą pasitarus su specialistu arba kitais vaistais. Žmonės atkreipia dėmesį į tai, kad patogiau vartoti kaip plius - paprastai reikia 1 tabletės per dieną arba jos dalį. Kai kuriems žmonėms, vartojantiems vaistus, vaistai atrodo per silpni, nes nėra staigaus spaudimo. Dauguma jų sako, kad tabletės geriausiai veikia, o gydytojas individualiai jas pasiima.

Kai kuriems pacientams gydymo metu pastebėtas širdies susitraukimų dažnio padidėjimas. Jei tai sukelia diskomfortą, paskiriami specialūs preparatai, siekiant normalizuoti smūgių skaičių. Galvos skausmas ir kiti šalutiniai reiškiniai yra gana reti. Didelis asortimentas leidžia pasirinkti vaistą, kurio poveikis yra minimalus.

Vaistai, kurių sudėtyje yra diuretikų, kartais sudirgina pacientus, kuriems dažnai reikia šlapintis. Tačiau dauguma pažymi, kad šie vaistai yra veiksmingi.

2 metus geriu Lozap Plus. Man reikalingi ketvirtadaliai vienos tabletės per dieną. Šią gynimo priemonę man paskyrė trečiasis gydytojas, kuriam aš turėjau, o likusi vaisto dalis man beveik nepaveikė. Vienintelis neigiamas - jūs turite gerti tabletes, kad stebėtumėte pulsą, nes Lozap, jis nuolat tapo daugiau nei 100 smūgių per minutę.

Vaistas "Tevet-plus" paskyrė mano močiutę dėl aukšto kraujospūdžio. Jis išleidžiamas pagal receptą, leidžiamas (mažiau nei 1000 rublių). Gydytojas teigė, kad poveikis bus po 3 savaičių, tačiau po kelių dienų slėgis sustojo. Močiutė yra patenkinta vaistu.

Aš gydau hipertenziją "Diovanom" 5 metus. Visada buvo problemų, susijusių su spaudimu, ir aš jaučiuosi puikiai. Jokių šalutinių poveikių nepastebėta. Vienintelis neigiamas dalykas yra tai, kad jis tapo brangus pirkimas, bet nemėgstu kitų priemonių.

Aš visada turėjau aukštą kraujospūdį, bet kai aš į jį patekau į ligoninę. Terapeutas nurodys „Teveten plus“. Jo kaina mane nemaloniai nustebino, bet tai jokiu būdu nepaveikė manęs. Priėmimo galvos skausmas. Gydytojas atšaukė vaistą ir paskyrė kitą. Jis man pasakė, kad tokios lėšos atrenkamos individualiai. Nėra nė vieno, kuris tinka visiems. Aš nesakau, kad tai yra blogas vaistas, bet raginu jus netoleruoti šalutinių poveikių - yra daug kitų vaistų.

Man buvo paskirtas „Atacand“. Kalbant apie slėgį, gyvenimas yra visiškai pakoreguotas. Ne daugiau šuolių iki 180. Kiekvieną dieną geriu gydytojo nurodytą dozę, o didžiausia slėgio vertė buvo nuo 140 iki 85. Neseniai mano kojos pradėjo išsipūsti. Gydytojas sakė, kad jei tai neveiks, mes pasiimsime kitą vaistą.

Šiuo metu sartanų veiksmingumas gydant hipertenziją yra neabejotinas. Angiotenzino II receptorių antagonistų paskyrimo indikacijų grupė buvo išplėsta, nes jie turi teigiamą poveikį daugelyje sričių ir pagerina pacientų prognozę.

Angiotenzino receptorių antagonistų veikimo mechanizmas ir veikimo būdai 2

• Kaip veikia šie vaistai?
• Pagrindinės narkotikų rūšys ir ypatybės
• Papildomas terapinis poveikis organizmui
• Nepageidaujamas poveikis

Angiotenzino 2 receptorių antagonistai yra farmakologinių medžiagų grupė, sukurta kovoti su hipertenzija.

Jų naudojimas leidžia žymiai pagerinti bendrą širdies ir kraujagyslių ligų patiriančių pacientų būklę ir pasiekti pastebimų klinikinių rezultatų.

Kaip veikia šie vaistai?

Žmogaus organizme nuolat vyksta įvairios biocheminės reakcijos, kuriose hormonai vaidina pagrindinį vaidmenį. Tai yra cheminiai junginiai, kurių pagalba smegenys pateikia būtinus nurodymus vidaus organams.

Atsakydama į tam tikrų aplinkos veiksnių ar organizmo viduje įvykusių pokyčių poveikį, antinksčių liaukos išskiria daug adrenalino. Šis hormonas yra signalas inkstams, kurie pradeda aktyviai gaminti kitą cheminį junginį, angiotenziną 1 (AT1). Šis hormonas, patekęs į kraujotaką, aktyvina reikiamus receptorius ir pradeda jo transformacijos procesą į angiotenziną 2 (AT2). Ir jau angiotenzinas 2 tarnauja kaip grupė, skirta susitraukti kraujagysles, padidinti kraujospūdį ir gaminti aldosteroną antinksčių liaukose - galutinis reakcijos produktas, kuris yra atsakingas už aukšto kraujo spaudimo palaikymą, kraujotakos kraujotakos padidėjimą ir edemos (ty skysčių susilaikymo) susidarymą minkštuose audiniuose. Kai reakcijų grandinė yra baigta, kraujo spaudimo mažinimas tampa daug sudėtingesnis.

Angiotenzino 2 receptorių antagonistai neleidžia užbaigti nurodyto cheminių transformacijų ciklo.

Nervų ląstelės, kurios yra jautrios AT2 lygiams, randamos daugelyje kraujagyslių vidinės sienelės, antinksčių žievės ir reprodukcinių organų audinyje. Mažesniais kiekiais jie yra širdies raumenyse, inkstuose ir smegenyse. Šių receptorių aktyvacija atsiranda, kai AT2 juos patenka.

Angiotenzino II receptorių antagonistai slopina sužadinimo procesus, kuriuos lydi šio hormono lygio padidėjimas. Signalas, kad šios nervų ląstelės turi perduoti ląstelėms, atsakingoms už aldosterono susidarymą, nutraukiamas, o reakcijų grandinė išlieka neišsami.

Šiuo atveju vaistas taip pat blokuoja nervų ląsteles, kurios yra atsakingos už reakcijos į AT2 lygį, ypač kraujagyslių liumenų susiaurėjimą ir kraujospūdžio padidėjimą. Veikdami kaip angiotenzino receptorių blokatorius, šie vaistai gali sumažinti jau aukštą kraujospūdį.

Šios grupės vaistų veiksmingumas neabejotinai skiriasi tais atvejais, kai angiotenzino 2 aktyvacija atsiranda ne tik ant inkstų antinksčių sistemos, bet ir vidinių organų audiniuose. Naudojant kovą su hipertenzija, angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai šiuo atveju neleidžia pasiekti norimo rezultato, todėl gelbėti pasiekia angiotenzino receptorių blokatoriai. Be to, AT2 receptorių blokatoriai turi silpnesnį poveikį nei angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai, poveikis inkstų kraujo tekėjimui.

Pagrindinės narkotikų rūšys ir ypatybės

Angiotenzino receptorių (ARB) blokatoriais dažniausiai naudojami tetrazolo dariniai, aromatiniai cikliniai organiniai cheminiai junginiai. Norint gauti įvairių rūšių vaistus, jis yra susijęs su skirtingomis medžiagomis, pavyzdžiui, difenilu.

Dėl šios reakcijos gaunami angiotenzino II receptorių antagonistų, kaip losartano ir kandesartano, žinomi atstovai. Šie vaistai pradeda vartoti antihipertenzinį poveikį praėjus 6 val. Palaipsniui mažėja jų hipotenzinis poveikis.

Pagrindinė šių vaistų skilimo produktų dalis išskiriama iš organizmo per virškinimo traktą, o tik trečdalis per šlapimo sistemos organus.

Šiai grupei priklausantys vaistai turi teigiamą poveikį nenustatytos kilmės širdies nepakankamumui ir dideliam inkstų nepakankamumo rizikai, įskaitant diabetu sergančius pacientus.

Sujungus tetrazolą su kitais organiniais junginiais, gaunamas telmisartanas. Šis vaistas turi didelį biologinį prieinamumą, palyginti su pirmuoju vaistų grupe, jis yra lengvai susietas su kraujo baltymais, todėl jis leidžia sumažinti kraujo spaudimą per trumpą laiką - maždaug po 3 valandų. Tuo pačiu metu poveikis trunka vieną dieną, o po kelių savaičių nuo reguliaraus vaisto vartojimo pradžios pastebimas nuolatinis kraujospūdžio stabilizavimas.

Žymiausi kitų grupių atstovai yra eprosartanas ir valsartanas.

Eprosartanas nepakankamai pasiskirsto organizme per burną, todėl jis turi būti vartojamas tuščiu skrandžiu. Be to, jo hipotenzinis poveikis tęsiasi vieną dieną (net ir naudojant vieną kartą).

Po 2-3 savaičių sisteminio vartojimo kraujospūdis visiškai stabilizavosi. Šio vaisto trūkumas yra tas, kad esant labai aukštam angiotenzino 2 kiekiui kraujyje, jo veiksmingumas žymiai sumažėja, sunkiais atvejais antihipertenzinis poveikis nėra.

Valsartanas vartojamas gydyti ne tik hipertenzinį sindromą, bet ir ligas, tokias kaip stazinis širdies nepakankamumas ir ūminis miokardo infarktas (įskaitant tuos, kuriuos sukelia kairiojo skilvelio nepakankamumas).

Slėgio sumažėjimas po šio vaisto vartojimo pasireiškia po 2 valandų, poveikis trunka vieną dieną, o po dviejų savaičių nepertraukiamo vaisto vartojimo paciento organizme kaupiasi veikliosios medžiagos kiekis, pakankamas, kad visiškai stabilizuotų kraujospūdį.

Papildomas terapinis poveikis organizmui

Nuolatinė terapija su angiotenzino receptorių antagonistais leidžia pastebimai pagerinti paciento bendrąją būklę, ypač jo kraujotakos sistemą.

Angiotenzino II receptorių blokatoriai apsaugo vidinį kraujagyslių (endotelio) ir širdies raumenų ląstelių gleivinę nuo sunaikinimo, kuriuos dažnai veikia dažni kraujospūdžio lygio svyravimai. Interferuojant angiotenzino 2 poveikiui, šie vaistai padeda kraujagyslėms išlaikyti natūralų, optimalų jų liumenų skersmenį, tokiu būdu užkertant kelią pernelyg dideliam raumenų krūviui. Palaipsniui atsinaujina kairiojo skilvelio raumenų kompensacinis padidėjimas, o jo nebuvimas sukuria sąlygas, kurios užkerta kelią šiam padidėjimui.

Reguliariai priėmus, širdies raumenų funkcinio nepakankamumo raida lėtėja (iki visiškos suspensijos). Audiniuose nesikaupia perteklinio skysčio. Palaikoma optimali elektrolitų pusiausvyra.

Audinių ląstelės yra apsaugotos nuo žalingo aldosterono poveikio, kuris turi įtakos jų genetiniam aparatui. Ši angiotenzino 2 receptorių blokatorių savybė ypač svarbi siekiant išsaugoti inkstų audinį ir išvengti inkstų nepakankamumo vystymosi. Kraujo cirkuliacija yra normalizuota inkstuose, o šlapimo baltymų netekimas sumažėja (arba sumažėja).

Klinikiniai tyrimai rodo, kad, reguliariai vartojant ARB pacientams, žymiai padidėjo atsparumas fiziniam krūviui ir padidėjo bendrojo variklio aktyvumo lygis.

Nepageidaujamas poveikis

Kaip ir kiti vaistai, ARB gali turėti nepageidaujamą poveikį paciento organizmui.

Dažniausiai pasitaikantys šalutiniai reiškiniai yra šie:

• galvos skausmas, galvos svaigimas, nemiga;
• dispepsijos reiškiniai;
• kosulys ir dusulys;
• periferinių kraujo sutrikimų;
• raumenų skausmai;
• alerginės reakcijos.

Su pradiniu vaisto vartojimu būtina stebėti paciento būklę.

Farmakologinė grupė - Angiotenzino II receptorių antagonistai (AT. T₁-potipis)

Nepriskiriami pogrupių preparatai. Įgalinti

Aprašymas

Angiotenzino II receptorių antagonistai arba AT blokatoriai₁-receptoriai - viena iš naujų antihipertenzinių vaistų grupių. Jis jungia vaistus, kurie moduliuoja renino-angiotenzino-aldosterono sistemos (RAAS) veikimą, sąveikaujant su angiotenzino receptoriais.

RAAS vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant kraujospūdį, arterinės hipertenzijos patogenezę ir lėtinį širdies nepakankamumą (CHF), taip pat daugelį kitų ligų. Angiotenzinai (iš angio-kraujagyslių ir aštrumo) - organizme susidarantys peptidai iš angiotenzinogeno, kuris yra glikoproteinas (alfa).₂-kraujo plazmos, susintetintos kepenyse. Renino (fermento, susidariusio inkstų juxtaglomeruliniame aparate), angiotenzinogeno polipeptidas, neturintis aktyvumo, yra hidrolizuojamas, kad susidarytų angiotenzinas I, biologiškai neaktyvus dekapeptidas, kuris lengvai vyksta tolesnėse transformacijose. Veikiant angiotenziną konvertuojančiam fermentui (AKF), susidariusiam plaučiuose, angiotenzinas I paverčiamas oktapeptidu - angiotenzinu II, kuris yra labai aktyvus endogeninis spaudimo junginys.

Angiotenzinas II yra pagrindinis RAAS efektorinis peptidas. Jis turi stiprų vazokonstriktorių poveikį, padidina apvalaus židinio tašką, sukelia greitą kraujospūdžio padidėjimą. Be to, ji stimuliuoja aldosterono sekreciją, o didelėmis koncentracijomis padidina antidiuretinio hormono sekreciją (padidėjusi natrio ir vandens reabsorbcija, hipervolemija) ir sukelia simpatinę aktyvaciją. Visi šie poveikiai prisideda prie hipertenzijos vystymosi.

Angiotenzinas II greitai metabolizuojamas (pusinės eliminacijos laikas yra 12 min.), Dalyvaujant aminopeptidazei A su angiotenzino III formavimu ir toliau veikiant aminopeptidazei N-angiotenzinui IV, turinčiam biologinį aktyvumą. Angiotenzinas III stimuliuoja aldosterono gamybą antinksčių, turi teigiamą inotropinį aktyvumą. Manoma, kad angiotenzinas IV dalyvauja reguliuojant hemostazę.

Yra žinoma, kad be RAAS sisteminio kraujo tekėjimo, kurio aktyvumas sukelia trumpalaikį poveikį (įskaitant kraujagyslių susitraukimą, padidėjusį kraujospūdį, aldosterono sekreciją), yra įvairių (audinių) RAAS įvairiuose organuose ir audiniuose, įskaitant širdyje, inkstuose, smegenyse, kraujagyslėse. Padidėjęs audinių aktyvumas RAAS sukelia ilgalaikį angiotenzino II poveikį, kuris pasireiškia struktūriniais ir funkciniais pokyčiais tiksliniuose organuose ir sukelia tokius patologinius procesus, kaip miokardo hipertrofija, miofibrozė, aterosklerozinis kraujagyslių pažeidimas, inkstų pažeidimas ir kt.

Šiuo metu buvo įrodyta, kad žmonėms, be ACE priklausomo angiotenzino I konversijos kelio į angiotenziną II, yra alternatyvių būdų - dalyvaujant chimazėms, katepsiinui G, toninui ir kitoms serino proteazėms. Chimazės arba chimotripsino tipo proteazės yra glikoproteinai, kurių molekulinė masė yra apie 30 000. Chimazės turi didelį specifiškumą angiotenzino I atžvilgiu. Įvairiuose organuose ir audiniuose dominuoja arba AKE priklausomi, arba alternatyvūs būdai angiotenzinui II formuoti. Taigi, žmogaus miokardo audinyje aptikta širdies serino proteazė, jos DNR ir mRNR. Tuo pačiu metu didžiausias šio fermento kiekis yra kairiojo skilvelio miokarde, kur chazazės kelias sudaro daugiau kaip 80%. Chiamazės priklausomas angiotenzino II susidarymas vyrauja miokardo intersticijoje, adventitijoje ir kraujagyslių terpėje, o nuo AKF priklausomas - kraujo plazmoje.

Angiotenzinas II taip pat gali būti susidaręs tiesiogiai iš angiotenzinogeno per reakcijas, kurias katalizuoja plazminogeno audinių aktyvatorius, toninas, katepsija G ir tt

Manoma, kad alternatyvių angiotenzino II susidarymo būdų aktyvinimas atlieka didelį vaidmenį širdies ir kraujagyslių remodeliavimo procesuose.

Angiotenzino II, kaip ir kitų biologiškai aktyvių angiotenzinų, fiziologinis poveikis realizuojamas ląstelių lygiu per specifinius angiotenzino receptorius.

Iki šiol buvo nustatyti keli angiotenzino receptorių potipiai: АТ₁, AT₂, AT₃ ir AT₄ ir kiti

Žmonėms buvo nustatyti ir išsamiausiai ištirti du membranos pririšamų G baltymų sujungtų angiotenzino II receptorių potipiai.₁ ir AT₂.

AT₁-receptoriai yra lokalizuoti įvairiuose organuose ir audiniuose, dažniausiai kraujagyslių, širdies, kepenų, antinksčių žievės, inkstų, plaučių raumenyse, kai kuriose smegenų srityse.

Daugumą angiotenzino II fiziologinių poveikių, įskaitant nepageidaujamą poveikį, sukelia antikūnai.₁-receptoriai:

- arterinis vazokonstrikcija, įskaitant inkstų glomerulų arteriolių vazokonstrikcija (ypač tie, kurie išvyksta), hidraulinio slėgio padidėjimas inkstų glomeruliuose, t

- padidėjusi natrio reabsorbcija proksimaliniuose inkstų kanalėliuose, t

- antinksčių žievės aldosterono sekrecija,

- vazopresino sekrecija, endotelinas-1,

- padidėjęs norepinefrino išsiskyrimas iš simpatinių nervų galūnių, simpatinės-antinksčių sistemos aktyvavimas, t

- kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių proliferacija, intimalinė hiperplazija, kardiomiocitų hipertrofija, kraujagyslių ir širdies remodeliavimo procesų stimuliavimas.

Dėl hipertenzijos, dėl pernelyg didelio RAAS aktyvavimo, AT tarpininkauja₁-Angiotenzino II poveikis tiesiogiai arba netiesiogiai prisideda prie kraujospūdžio padidėjimo. Be to, šių receptorių stimuliavimą lydi žalingas angiotenzino II poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai, įskaitant miokardo hipertrofijos, arterinės sienelės sutirštėjimą ir kt.

Angiotenzino II, kurį sukelia antikūnai, poveikis₂-receptoriai buvo atrasti tik pastaraisiais metais.

Daug AT₂-auglių audiniuose (įskaitant smegenis). Postnataliniu laikotarpiu AT kiekis₂-žmogaus audiniuose yra mažiau. Eksperimentiniai tyrimai, ypač pelėse, kuriose buvo sutrikdytas AT koduojantis genas₂-receptoriai rodo jų dalyvavimą augimo ir brendimo procesuose, įskaitant ląstelių proliferaciją ir diferenciaciją, embrioninių audinių vystymąsi ir tiriamojo elgesio formavimąsi.

AT₂-receptoriai randami širdyje, kraujagyslėse, antinksčių liaukose, inkstuose, kai kuriose smegenų vietose, reprodukciniuose organuose, t gimdoje, kiaušidžių atrezirovanny folikuluose, taip pat odos žaizdose. Parodyta, kad AT skaičius₂-gali pakenkti audinių pažeidimai (įskaitant kraujagysles), miokardo infarktas, širdies nepakankamumas. Manoma, kad šie receptoriai gali būti įtraukti į audinių regeneracijos procesus ir užprogramuotą ląstelių mirtį (apoptozę).

Naujausi tyrimai parodė, kad AT sukeltas angiotenzino II poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai₂-receptorių, priešingas poveikis, kurį sukelia ne₁-yra santykinai švelni. AT stimuliacija₂-receptorius lydi vazodilatacija, ląstelių augimo slopinimas, įskaitant ląstelių proliferacijos slopinimas (kraujagyslių sienelės endotelio ir lygiųjų raumenų ląstelės, fibroblastai ir kt.), kardiomiocitų hipertrofijos slopinimas.

Angiotenzino II receptorių, priklausančių antrajam tipui, fiziologinis vaidmuo₂) žmonėms ir jų santykis su širdies ir kraujagyslių homeostaze šiuo metu nėra visiškai suprantamas.

Sintetinami labai selektyvūs AT antagonistai₂-receptorius (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), kurie naudojami eksperimentiniuose RAAS tyrimuose.

Kiti angiotenzino receptoriai ir jų vaidmuo žmonėms ir gyvūnams yra menkai suprantami.

AT subtipai buvo išskirti iš žiurkių mezangio ląstelių kultūros₁-receptoriai - AT_1a ir AT_1b, skirtingi afinitai angiotenzino II peptidų agonistams (žmonėms, šie potipiai nerasta). AT buvo išskirtas iš žiurkės placentos._1s-receptorių potipis, kurio fiziologinis vaidmuo dar nėra aiškus.

AT₃-receptorių, turinčių afinitetą angiotenzinui II, yra neuronų membranose, jų funkcija nežinoma. AT₄-endotelio ląstelėse. Sąveikaujant su šiais receptoriais, angiotenzinas IV stimuliuoja plazminogeno aktyvatoriaus I tipo inhibitoriaus išsiskyrimą iš endotelio. AT₄-receptoriai taip pat buvo surasti ant neuronų membranų, įskaitant t hipotalamoje, galbūt smegenyse, jie vykdo kognityvines funkcijas. Tropinis į AT₄-Be angiotenzino IV, angiotenzinas III taip pat turi receptorių.

Ilgalaikiai RAAS tyrimai ne tik atskleidė šios sistemos svarbą reguliuojant homeostazę, vystant širdies ir kraujagyslių patologiją, bet ir įtaką tikslinių organų funkcijoms, tarp kurių svarbiausia yra širdis, kraujagyslės, inkstai ir smegenys, bet taip pat paskatino kurti vaistus, tikslingai veikia atskiras RAAS sąsajas.

Mokslinis vaistų, veikiančių blokuojant angiotenzino receptorius, pagrindas buvo angiotenzino II inhibitorių tyrimas. Eksperimentiniai tyrimai rodo, kad angiotenzino II antagonistai, galintys blokuoti jo susidarymą ar veikimą ir taip sumažinti RAAS aktyvumą, yra angiotenzinogeno susidarymo inhibitoriai, renino sintezės inhibitoriai, AKF formavimosi ar aktyvumo inhibitoriai, antikūnai, angiotenzino receptorių antagonistai, įskaitant sintetinius ne peptidinius junginius, specifinių blokuojančių antikūnų₁-receptoriai ir tt

Pirmasis angiotenzino II receptorių blokatorius, įterptas į gydymo praktiką 1971 m., Buvo saralazinas, peptido junginys, panašus į struktūrą su angiotenzinu II. Saralazinas blokavo angiotenzino II spaudimą ir sumažino periferinių kraujagyslių tonusą, sumažino aldosterono koncentraciją plazmoje, sumažino kraujospūdį. Tačiau iki 70-ųjų vidurio. patirtis, susijusi su saralazina, parodė, kad ji turi dalinio agonisto savybes, o kai kuriais atvejais - prastai prognozuojamą poveikį (pernelyg didelės hipotenzijos ar hipertenzijos forma). Tuo pačiu metu geras hipotenzinis poveikis pasireiškė sąlygose, susijusiose su aukštu renino kiekiu, tuo tarpu esant žemam angiotenzino II kiekiui arba greitai injekavus kraujo spaudimą. Dėl agonistinių savybių, taip pat dėl ​​sintezės sudėtingumo ir parenteralinio vartojimo poreikio, Saralazinas nebuvo plačiai pritaikytas.

1990-ųjų pradžioje buvo susintetintas pirmasis ne peptidų selektyvus AT antagonistas.₁-receptorius, veiksmingas vartojant per burną - losartanas, kuris praktiškai naudojamas kaip antihipertenzinis vaistas.

Šiuo metu yra naudojami keli sintetiniai ne peptidiniai selektyvūs antikūnai arba atliekami klinikiniai tyrimai pasaulinėje medicinos praktikoje.₁-blokatoriai - valsartanas, irbesartanas, kandesartanas, losartanas, telmisartanas, eprosartanas, olmesartano medoksomilis, azilsartano medoksomilis, zolarsartanas, tazosartanas (zolarsartanas ir tazosartanas dar nėra registruoti Rusijoje).

Yra keletas angiotenzino II receptorių antagonistų klasifikacijos: pagal cheminę struktūrą, farmakokinetines savybes, receptorių surišimo mechanizmą ir kt.

Pagal ne peptidinių blokatorių cheminę struktūrą AT₁-receptoriai gali būti suskirstyti į 3 pagrindines grupes:

- bifenil-tetrazolo dariniai: losartanas, irbesartanas, kandesartanas, valsartanas, tazosartanas;

- bifenilo nettrazolovye junginiai - telmisartanas;

- Ne bifeniliniai nettrazoliniai junginiai - eprosartanas.

Pagal farmakologinį aktyvumą, AT blokatoriai₁-receptoriai yra suskirstyti į aktyvias dozavimo formas ir provaistus. Taigi, valsartanas, irbesartanas, telmisartanas, eprosartanas patys turi farmakologinį aktyvumą, o kandesartano cileksetilas tampa aktyvus tik po metabolinių pokyčių kepenyse.

Be to, AT₁-blokatoriai skiriasi priklausomai nuo aktyvių metabolitų buvimo ar nebuvimo. Aktyvūs metabolitai yra losartano ir tazosartano. Pavyzdžiui, aktyvus losartano metabolitas - EXP-3174 turi stipresnį ir ilgalaikį poveikį nei losartanas (farmakologiniu aktyvumu EXP-3174 viršija losartaną 10–40 kartų).

Pagal receptorių surišimo mechanizmą AT blokatoriai₁-receptoriai (taip pat jų aktyvūs metabolitai) yra suskirstyti į konkurencingus ir nekonkurencinius angiotenzino II antagonistus. Taigi, losartanas ir eprosartanas yra grįžtamai susieti su AT.₁-receptoriai ir yra konkurencingi antagonistai (t.y., esant tam tikroms sąlygoms, pvz., padidėjusio angiotenzino II kiekio, reaguojant į sumažėjusį BCC kiekį, gali būti išstumti iš jungimosi vietų), tuo tarpu valsartanas, irbesartanas, kandesartanas, telmisartanas ir aktyvus losartano metabolitas −3174 veikia kaip nekonkurenciniai antagonistai ir neatsiejami nuo receptorių.

Šio vaistų grupės farmakologinis poveikis atsiranda dėl angiotenzino II, įskaitant ir kardiovaskulinį poveikį, pašalinimo. vazopressorny.

Manoma, kad angiotenzino II receptorių antagonistų antihipertenzinis poveikis ir kiti farmakologiniai poveikiai yra realizuojami keliais būdais (vienas tiesioginis ir keli mediuoti).

Pagrindinis šios grupės vaistų veikimo mechanizmas yra susijęs su AT blokada₁-receptorius. Visi jie yra labai selektyvūs AT antagonistai₁-receptorius. Parodyta, kad jų afinitetas AT₁- viršija AT₂-tūkstančius kartų receptoriams: losartanui ir eprosartanui daugiau kaip 1 000 kartų, telmisartanas - daugiau kaip 3 tūkst., irbesartanas - 8,5 tūkst., aktyvus losartano metabolitas EXP - 3174 ir kandesartanas - 12 tūkst., olmesartanas - 12, 5000, valsartanas - 20 tūkst. Kartų.

AT blokada₁-receptoriai užkerta kelią angiotenzino II, kurį skatina šie receptoriai, poveikiui, kuris neleidžia neigiamam angiotenzino II poveikiui kraujagyslių tonui ir kartu sumažėja padidėjęs kraujospūdis. Ilgalaikis šių vaistų vartojimas veda prie angiotenzino II proliferacinio poveikio susilpnėjimo kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių, mezanginių ląstelių, fibroblastų, kardiomiocitų hipertrofijos sumažėjimo ir kt.

Yra žinoma, kad AT₁-renino išsiskyrimo reguliavime dalyvauja inkstų juxtaglomerulinio aparato receptoriai (pagal neigiamo grįžtamojo ryšio principą). AT blokada₁-receptorius sukelia kompensacinį renino aktyvumo padidėjimą, padidina angiotenzino I, angiotenzino II ir kt.

Esant dideliam angiotenzino II kiekiui AT blokados fone₁-receptoriai pasireiškia šio peptido apsauginėmis savybėmis, realizuotomis stimuliuojant AT₂-išreikšti vazodilatacija, lėtėja proliferaciniai procesai ir pan.

Be to, atsižvelgiant į padidėjusį I ir II angiotenzinų kiekį, susidaro angiotenzinas (1–7). Angiotenzinas (1–7) susidaro iš angiotenzino I, veikiant neutraliai endopeptidazei ir angiotenzinui II, veikiant prolil endopeptidazei, ir yra kitas RAAS efektoriaus peptidas, turintis vazodilatacinį ir natriuretinį poveikį. Angiotenzino (1–7) poveikis tarpininkauja vadinamosiomis, dar neidentifikuotomis, AT_x receptorius.

Naujausi tyrimai dėl arterinės hipertenzijos endotelio disfunkcijos rodo, kad angiotenzino receptorių blokatorių poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai taip pat gali būti susijęs su endotelio moduliavimu ir poveikiu azoto oksido (NO) gamybai. Gauti eksperimentiniai duomenys ir atskirų klinikinių tyrimų rezultatai yra gana prieštaringi. Galbūt dėl ​​AT blokados₁-receptoriai, didina nuo endotelio priklausomą sintezę ir azoto oksido išsiskyrimą, kuris prisideda prie vazodilatacijos, mažina trombocitų agregaciją ir mažina ląstelių proliferaciją.

Taigi, konkreti AT blokada₁-receptorius leidžia suteikti ryškų antihipertenzinį ir organinį apsaugą. Prieš AT blokadą₁-receptorius slopina angiotenzino II (ir angiotenzino III, turinčio afinitetą angiotenzino II receptoriams) nepageidaujamas poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai, ir, matyt, jo apsauginis poveikis pasireiškia (stimuliuojant AT).₂-ir angiotenzino (1-7) poveikį, stimuliuojant AT_x-receptorius. Visi šie poveikiai prisideda prie angiotenzino II vazodilatacijos ir proliferacinio poveikio silpnėjimo kraujagyslių ir širdies ląstelių atžvilgiu.

AT antagonistai₁-receptoriai gali prasiskverbti į kraujo ir smegenų barjerą ir slopina tarpininkavimo procesų aktyvumą simpatinei nervų sistemai. Presinaptinio AT blokavimas₁-centrinės nervų sistemos simpatinių neuronų receptoriai, jie slopina norepinefrino išsiskyrimą ir mažina kraujagyslių lygiųjų raumenų adrenerginių receptorių stimuliavimą, kuris veda prie vazodilatacijos. Eksperimentiniai tyrimai rodo, kad šis papildomas vazodilatacinio poveikio mechanizmas yra labiau būdingas eprosartanui. Duomenys apie losartano, irbesartano, valsartano ir kitų poveikį simpatinei nervų sistemai (kuri pasireiškė dozėmis, viršijančiomis terapines) yra labai prieštaringi.

Visi AT receptorių blokatoriai₁ veikti palaipsniui, antihipertenzinis poveikis vystosi sklandžiai, per kelias valandas po vienkartinės dozės ir trunka iki 24 valandų. Reguliariai vartojant, ryškus gydomasis poveikis paprastai pasiekiamas per 2-4 savaites (iki 6 savaičių) nuo gydymo.

Šios grupės vaistų farmakokinetikos ypatybės daro jų patogumą pacientams. Šie vaistai gali būti vartojami nepriklausomai nuo valgio. Viena dozė yra pakankama, kad per dieną būtų užtikrintas geras antihipertenzinis poveikis. Jie yra vienodai veiksmingi skirtingos lyties ir amžiaus pacientams, įskaitant vyresnius nei 65 metų pacientus.

Klinikiniai tyrimai rodo, kad visi angiotenzino receptorių blokatoriai turi didelį antihipertenzinį ir ryškų organų apsauginį poveikį, geras toleravimas. Tai leidžia juos naudoti kartu su kitais antihipertenziniais vaistais pacientams, sergantiems širdies ir kraujagyslių patologija, gydyti.

Pagrindinė gydymo angiotenzino II receptorių blokatoriais indikacija yra skirtingo sunkumo hipertenzijos gydymas. Monoterapija yra įmanoma (su lengva arterine hipertenzija) arba kartu su kitais antihipertenziniais vaistais (vidutinio sunkumo ir sunkiomis formomis).

Šiuo metu, remiantis PSO / MOG (Tarptautinės hipertenzijos draugijos) rekomendacijomis, pirmenybė teikiama kombinuotam gydymui. Racionaliausias angiotenzino II receptorių antagonistų derinys yra jų derinys su tiazidiniais diuretikais. Mažos dozės diuretikų (pvz., 12,5 mg hidrochlorotiazido) pridėjimas pagerina gydymo veiksmingumą, o tai patvirtina atsitiktinių imčių daugiacentrių tyrimų rezultatai. Sukurta preparatai, kuriuose yra derinys - Gizaar (losartano ir hidrochlorotiazido) Ko Diovan (valsartanas + hidrochlorotiazidas) Koaprovel (irbesartano ir hidrochlorotiazido), Atacand Plus "(kandesartano + hidrochlorotiazidas) Mikardis Plus (telmisartano ir hidrochlorotiazido), ir tt.

Keli daugiacentriai tyrimai (ELITE, ELITE II, Val-HeFT ir kt.) Parodė kai kurių AT antagonistų naudojimo efektyvumą.₁-CHF receptorių. Šių tyrimų rezultatai yra dviprasmiški, tačiau apskritai jie rodo aukštą veiksmingumą ir geresnę toleranciją (palyginti su AKF inhibitoriais).

Eksperimentinių ir klinikinių tyrimų rezultatai rodo, kad AT receptorių blokatoriai₁-potipiai ne tik užkerta kelią širdies ir kraujagyslių remodeliavimui, bet ir sukelia atvirkštinę kairiojo skilvelio hipertrofijos (LVH) raidą. Konkrečiai, buvo įrodyta, kad pacientams, sergantiems ilgai trunkančiu gydymu losartanu, pasireiškė polinkis į kairiojo skilvelio dydžio sumažėjimą sistolėje ir diastole, padidėjusį miokardo kontraktilumą. Pacientams, sergantiems arterine hipertenzija, buvo pastebėtas ilgalaikis valsartano ir eprosartano vartojimas. Kai kurie AT potipio receptorių blokatoriai₁ Nustatytas gebėjimas pagerinti inkstų funkciją. su diabetine nefropatija, taip pat centrinės hemodinamikos rodikliai CHF. Iki šiol klinikiniai stebėjimai, susiję su šių agentų poveikiu tiksliniams organams, yra nedaug, tačiau tyrimai šioje srityje aktyviai tęsiasi.

Angiotenzino blokatorių naudojimo kontraindikacijos₁-receptoriai yra individualus padidėjęs jautrumas, nėštumas, žindymas.

Tyrimuose su gyvūnais gauti duomenys rodo, kad preparatai, turintys tiesioginį poveikį RAAS, gali pakenkti vaisiui, vaisiui ir naujagimiui. Ypač pavojingas yra poveikis vaisiui II ir III nėštumo trimestrais, nes hipotenzija, kaukolės hipoplazija, anurija, inkstų nepakankamumas ir mirtis vaisiui. Tiesiogiai nurodant tokių defektų atsiradimą vartojant AT blokatorius₁-receptorių nėra, tačiau šios grupės lėšos neturėtų būti vartojamos nėštumo metu ir, kai gydymo metu nustatomas nėštumas, jos turėtų būti nutrauktos.

Nėra informacijos apie AT blokatorių gebėjimą₁-receptoriai patenka į motinos pieną. Tačiau bandymuose su gyvūnais nustatyta, kad jie patenka į žindančių žiurkių pieną (žiurkių piene yra nemažai ne tik pačių medžiagų, bet ir jų aktyvių metabolitų). Šiuo atžvilgiu AT blokatoriai₁-Žindyvėms moterys nenaudoja receptorių, ir, jei reikia, motinos gydymas nustoja maitinti krūtimi.

Turėtumėte susilaikyti nuo šių vaistų vartojimo pediatrinėje praktikoje, nes jų vartojimo saugumas ir veiksmingumas vaikams nebuvo nustatytas.

Gydymui AT antagonistais₁ Angiotenzino receptoriai turi daug apribojimų. Pacientams, sergantiems sumažėjusia BCC ir (arba) hiponatremija (gydant diuretikais, vartojant druską, vartojant mitybą, viduriavimą, vėmimą), taip pat pacientams, kuriems atliekama hemodializė, reikia atsargiai. galimas simptominės hipotenzijos vystymasis. Rizikos ir naudos santykio įvertinimas reikalingas pacientams, kuriems yra renovaskulinė hipertenzija, kurią sukelia dvišalės inkstų arterijos stenozė arba vienos inkstų arterijos stenozė, nes padidėjęs RAAS slopinimas tokiais atvejais padidina sunkios hipotenzijos ir inkstų nepakankamumo riziką. Aortos ar mitralinės stenozės, obstrukcinės hipertrofinės kardiomiopatijos atveju reikia būti atsargiems. Atsižvelgiant į sutrikusią inkstų funkciją, būtina stebėti kalio ir kreatinino koncentraciją serume. Nerekomenduojama pacientams, sergantiems pirminiu hiperaldosteronizmu, nes šiuo atveju vaistai, slopinantys RAAS, yra neveiksmingi. Duomenų apie vartojimą pacientams, sergantiems sunkia kepenų liga (pvz., Ciroze), nepakanka.

Angiotenzino II receptorių antagonistų vartojimo šalutinis poveikis, apie kurį pranešta iki šiol, paprastai būna prastai išreikštas, trumpalaikis ir retai yra pagrindas nutraukti gydymą. Kumuliacinis šalutinis poveikis yra panašus į placebą, kaip patvirtino placebu kontroliuojamų tyrimų rezultatai. Dažniausias nepageidaujamas poveikis yra galvos skausmas, galvos svaigimas, bendras silpnumas ir kt. Angiotenzino receptorių antagonistai neturi tiesioginio poveikio bradikinino, P medžiagos, kitų peptidų metabolizmui ir todėl nesukelia sauso kosulio, dažnai pasireiškiant AKF inhibitorių gydymui.

Vartojant šios grupės vaistus, nėra jokios pirmosios dozės hipotenzijos, kuri atsiranda vartojant AKF inhibitorius, o staigus atšaukimas nėra susijęs su ricochet hipertenzija.

Daugiacentrių placebu kontroliuojamų tyrimų rezultatai rodo, kad AT antagonistai yra veiksmingi ir gerai toleruojami.₁-angiotenzino II receptorių. Tačiau, nors jų naudojimą riboja tai, kad trūksta duomenų apie ilgalaikį paraiškos poveikį. Pasak PSO / MOG ekspertų, patartina gydyti arterinę hipertenziją, jei netoleruoja AKF inhibitoriai, ypač jei nurodomas kosulys, kurį sukelia AKF inhibitoriai.

Šiuo metu vyksta daug klinikinių tyrimų, įskaitant ir daugiacentris, skirtas angiotenzino II receptorių antagonistų vartojimo veiksmingumui ir saugumui tirti, jų poveikiui mirtingumui, pacientų gyvenimo trukmei ir gyvenimo kokybei, lyginant su antihipertenziniais ir kitais vaistais, skirtais hipertenzijai, lėtiniam širdies nepakankamumui, aterosklerozei ir pan.

Angiotenzino 2 receptorių antagonistai

Angiotenzino II receptorių antagonistai yra vaistai, veikiantys renino-angiotenzino-aldosterono sistemai. Jie blokuoja tokio tipo angiotenzino-1 receptorius ir pašalina tokį angiotenzino II poveikį, kaip vazokonstrikcija, padidėjusi aldosterono, vazopresino, norepinefrino, natrio ir vandens sulaikymo, kraujagyslių sienos rekonstrukcijos ir miokardo reakcija, aktyvina simpatomijaus sistemą. Dėl to realizuojamas angiotenzino II receptorių antagonistų hipotenzinis, antiproliferacinis, natriuretinis poveikis.

Į šią grupę įeina vaistai valsartanas (Diovan, C-diovan), irbesartanas (Aprovel, Coaprovel), kandesartanas (Atakand, Exforge), losartanas (Vazotenz, Gizaar, Cozaar, Lozap, Lozap plus, Lorista), telmisartanas (Mikardisis, Mysardisis, Mysardisis, Lozap, Lozap plus, Lorista) ), eprosartan (Tevet, Tevet plus).

Šiuo metu geriausiai tiriami dviejų tipų angiotenzino II receptoriai, atliekantys įvairias funkcijas, angiotenzino receptoriai 1 ir 2.

Angiotenzino receptoriai-1 yra lokalizuoti kraujagyslių sienelėse, antinksčių liaukose ir kepenyse.

Angiotenzino receptorių-1 sukeliamas poveikis:

• Vasokonstrikcija.
• Aldosterono sintezės ir sekrecijos stimuliavimas.
• Tubular reabsorbcija natrio.
• Sumažėjęs inkstų kraujo tekėjimas.
• Sklandžių raumenų ląstelių proliferacija.
• Širdies raumenų hipertrofija.
• Padidinkite norepinefrino išsiskyrimą.
• Vasopresino išsiskyrimo stimuliavimas.
• Renino susidarymo slopinimas.

Angiotenzino-2 receptoriai pateikiami centrinėje nervų sistemoje, kraujagyslių endotelyje, antinksčių liaukose, reprodukciniuose organuose (kiaušidėse, gimdoje). Angiotenzino-2 receptorių skaičius audiniuose nėra pastovus: jų skaičius žymiai padidėja, kai pažeidžiami audiniai ir aktyvinami reparaciniai procesai.

Angiotenzino receptorių-2 sukeliamas poveikis:

• Vasodilatacija.
• Natriuretinis veiksmas.
• NO ir prostaciklino išsiskyrimas.
• Antiproliferacinis poveikis.
• Apoptozės stimuliavimas.

Angiotenzino II receptorių antagonistams būdingas didelis selektyvumas angiotenzino receptoriams -1 (selektyvumo santykis su angiotenzino receptoriais -1 ir -2 yra 10000-30000: 1). Šios grupės vaistai blokuoja angiotenzino receptorių-1.

Todėl, atsižvelgiant į angiotenzino II receptorių antagonistų naudojimą, padidėja angiotenzino II koncentracija ir stebima angiotenzino receptorių-2 stimuliacija.

Pagal cheminę struktūrą angiotenzino II receptorių antagonistai gali būti suskirstyti į 4 grupes:

• Bifenil-tetrazolo dariniai (losartanas, kandesartanas, irbesartanas).
• Non-bifenil-tetrazolo dariniai (telmisartanas).
• Ne bifenilo netrazoliai (eprosartanas).
• Ne heterocikliniai dariniai (valsartanas).

Dauguma šios grupės vaistų (pvz., Irbesartanas, kandesartanas, losartanas, telmisartanas) yra nekonkurenciniai angiotenzino II receptorių antagonistai. Eprosartanas yra vienintelis konkurencinis antagonistas, kurio veikimas gali išspręsti dėl didelio angiotenzino II kiekio kraujyje.

Angiotenzino II receptorių antagonistai turi hipotenzinį, antiproliferacinį ir natriuretinį poveikį.

Angiotenzino II receptorių antagonistų hipotenzinio poveikio mechanizmas yra angiotenzino II sukelto vazokonstrikcijos šalinimas, simpatinės ir antinksčių sistemos tono sumažinimas, padidėjęs natrio išskyrimas. Beveik visi šios grupės vaistai pasireiškia hipotenziniu poveikiu, kai vartojate 1p per parą ir leidžia kontroliuoti kraujospūdį 24 valandas.

Taigi, valsartano hipotenzinio poveikio atsiradimas pastebimas per 2 valandas, maksimalus - 4–6 val. Po nurijimo. Po vaisto vartojimo antihipertenzinis poveikis trunka ilgiau nei 24 valandas, o didžiausias gydomasis poveikis pasireiškia per 2-4 savaites. nuo gydymo pradžios ir išlieka ilgalaikio gydymo metu.

Kandesartano antihipertenzinio poveikio atsiradimas pradėjus vartoti pirmąją dozę, pasireiškia per 2 valandas, o vykstant gydymui su fiksuota vaisto doze, maksimalus kraujospūdžio sumažėjimas paprastai pasiekiamas per 4 savaites ir tada lieka gydymo fone.

Gydant telmisartanu, maksimalus hipotenzinis poveikis paprastai pasiekiamas praėjus 4-8 savaitėms po gydymo pradžios.

Farmakologiškai angiotenzino II receptorių antagonistai skiriasi afinitetiniu angiotenzino receptoriais laipsniu, kuris turi įtakos jų veikimo trukmei. Taigi, losartane šis rodiklis yra maždaug 12 valandų valsartane - apie 24 valandas, telmisartane - daugiau nei 24 valandas.

Angiotenzino II receptorių antagonistų antiproliferacinis poveikis sukelia šių vaistų organinį apsaugą (kardio ir renoprotekcinį).

Kardioprotekcinis poveikis pasireiškia regresuojant miokardo hipertrofiją ir kraujagyslių sienelių raumenų hiperplaziją, taip pat gerinant kraujagyslių endotelio funkcinę būklę.

Šios grupės vaistų pernešamasis poveikis inkstams yra artimas AKF inhibitorių poveikiui, tačiau yra tam tikrų skirtumų. Taigi, angiotenzino II receptorių antagonistai, priešingai nei AKF inhibitoriai, turi mažiau ryškų poveikį išeinančio arterioolio tonui, padidina inkstų kraujotaką ir neturi įtakos glomerulų filtracijos greičiui.

Pagrindiniai angiotenzino II receptorių antagonistų ir AKF inhibitorių farmakodinamikos skirtumai:

• Skiriant angiotenzino II receptorių antagonistus, pastebimas ryškesnis angiotenzino II biologinio poveikio pašalinimas audiniuose nei vartojant AKF inhibitorius.
• Angiotenzino II stimuliuojantis poveikis angiotenzino receptoriui-2 stiprina angiotenzino II receptorių antagonistų vazodilatacinį ir antiproliferacinį poveikį.
• Angiotenzino II receptorių antagonistai turi silpnesnį poveikį inkstų hemodinamikai nei lyginant su AKF inhibitoriais.
• Vartojant angiotenzino II receptorių antagonistus, nepageidaujamas poveikis, susijęs su kinino sistemos aktyvavimu, nėra.

Šio grupės renoprotekcinis poveikis taip pat pasireiškia mikroalbuminurijos sumažėjimu pacientams, sergantiems arterine hipertenzija ir diabetine nefropatija.

Kai angiotenzino II receptorių antagonistai vartojami mažesnėmis dozėmis nei dozės, sukeliančios hipotenzinį poveikį, pastebimas angiotenzino II receptorių antagonistų poveikis. Tai gali turėti papildomą klinikinę reikšmę pacientams, sergantiems sunkiu lėtiniu inkstų nepakankamumu arba širdies nepakankamumu.

Angiotenzino II receptorių antagonistų natriuretinis poveikis yra susijęs su angiotenzino-1 receptorių blokavimu, kuris reguliuoja natrio reabsorbciją distaliniuose inkstų vamzdeliuose. Todėl, atsižvelgiant į narkotikų vartojimą šioje grupėje, padidėja natrio išsiskyrimas su šlapimu.

Stebint mažai druskos turinčią dietą, stiprinamas angiotenzino II receptorių antagonistų poveikis inkstams ir neurohumoralams: žymiai sumažėja aldosterono koncentracija, didėja plazmos renino kiekis, stebimas natriurezės stimuliavimas nepakeisto glomerulų filtracijos greičio fone. Padidėjęs valgomosios druskos nurijimas, šis poveikis silpnėja.

Angiotenzino II receptorių antagonistų farmakokinetinius parametrus sąlygoja šių vaistų lipofilumas. Losartanas yra labiausiai hidrofilinis, o telmisartanas yra labiausiai lipofilinis tarp šios grupės vaistų.

Priklausomai nuo lipofilumo, pasikeičia angiotenzino II receptorių antagonistų pasiskirstymas. Telmisartano šis rodiklis yra didžiausias.

Angiotenzino II receptorių antagonistai skiriasi savo farmakokinetinėmis savybėmis: biologiniu prieinamumu, pusinės eliminacijos periodu, metabolizmu.

Valsartanas, losartanas, eprosartanas pasižymi mažu ir kintamu biologiniu prieinamumu (10-35%). Paskutinės kartos angiotenzino II receptorių antagonistai (kandesartanas, telmisartanas) pasižymi didesniu biologiniu prieinamumu (50–80%).

Prarijus angiotenzino II receptorių antagonistų, maksimali šių vaistų koncentracija kraujyje pasiekiama praėjus 2 valandoms, o ilgai reguliariai vartojant, pastovios arba pusiausvyros koncentracijos nustatomos po 5-7 dienų.

Angiotenzino II receptorių antagonistams būdingas didelis prisijungimas prie plazmos baltymų (daugiau kaip 90%), daugiausia albuminas, iš dalies su 1-rūgšties glikoproteinu, γ-globulinu ir lipoproteinais. Tačiau stiprus ryšys su proteinais neturi įtakos plazmos klirensui ir vaistų pasiskirstymo tūriui šioje grupėje.

Angiotenzino II receptorių antagonistų pusinės eliminacijos laikas ilgas nuo 9 iki 24 valandų, todėl šios grupės vaistų vartojimo dažnis yra 1 p / parą.

Šios grupės preparatai metabolizuojami kepenyse po mažiau kaip 20% gliukuroniltransferazės arba mikrosominės kepenų sistemos, dalyvaujant citochromo P450. Pastarasis dalyvauja losartano, irbesartano ir kandesartano metabolizme.

Angiotenzino II receptorių antagonistų šalinimo kelias yra daugiausia ekstrarenalinis - daugiau kaip 70% dozės. Mažiau nei 30% dozės išsiskiria per inkstus.

Angiotenzino II receptorių antagonistų farmakokinetiniai parametrai