Farmakologinė grupė - Angiotenzino II receptorių antagonistai (AT. T₁-potipis)

Nepriskiriami pogrupių preparatai. Įgalinti

Aprašymas

Angiotenzino II receptorių antagonistai arba AT blokatoriai₁-receptoriai - viena iš naujų antihipertenzinių vaistų grupių. Jis jungia vaistus, kurie moduliuoja renino-angiotenzino-aldosterono sistemos (RAAS) veikimą, sąveikaujant su angiotenzino receptoriais.

RAAS vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant kraujospūdį, arterinės hipertenzijos patogenezę ir lėtinį širdies nepakankamumą (CHF), taip pat daugelį kitų ligų. Angiotenzinai (iš angio-kraujagyslių ir aštrumo) - organizme susidarantys peptidai iš angiotenzinogeno, kuris yra glikoproteinas (alfa).₂-kraujo plazmos, susintetintos kepenyse. Renino (fermento, susidariusio inkstų juxtaglomeruliniame aparate), angiotenzinogeno polipeptidas, neturintis aktyvumo, yra hidrolizuojamas, kad susidarytų angiotenzinas I, biologiškai neaktyvus dekapeptidas, kuris lengvai vyksta tolesnėse transformacijose. Veikiant angiotenziną konvertuojančiam fermentui (AKF), susidariusiam plaučiuose, angiotenzinas I paverčiamas oktapeptidu - angiotenzinu II, kuris yra labai aktyvus endogeninis spaudimo junginys.

Angiotenzinas II yra pagrindinis RAAS efektorinis peptidas. Jis turi stiprų vazokonstriktorių poveikį, padidina apvalaus židinio tašką, sukelia greitą kraujospūdžio padidėjimą. Be to, ji stimuliuoja aldosterono sekreciją, o didelėmis koncentracijomis padidina antidiuretinio hormono sekreciją (padidėjusi natrio ir vandens reabsorbcija, hipervolemija) ir sukelia simpatinę aktyvaciją. Visi šie poveikiai prisideda prie hipertenzijos vystymosi.

Angiotenzinas II greitai metabolizuojamas (pusinės eliminacijos laikas yra 12 min.), Dalyvaujant aminopeptidazei A su angiotenzino III formavimu ir toliau veikiant aminopeptidazei N-angiotenzinui IV, turinčiam biologinį aktyvumą. Angiotenzinas III stimuliuoja aldosterono gamybą antinksčių, turi teigiamą inotropinį aktyvumą. Manoma, kad angiotenzinas IV dalyvauja reguliuojant hemostazę.

Yra žinoma, kad be RAAS sisteminio kraujo tekėjimo, kurio aktyvumas sukelia trumpalaikį poveikį (įskaitant kraujagyslių susitraukimą, padidėjusį kraujospūdį, aldosterono sekreciją), yra įvairių (audinių) RAAS įvairiuose organuose ir audiniuose, įskaitant širdyje, inkstuose, smegenyse, kraujagyslėse. Padidėjęs audinių aktyvumas RAAS sukelia ilgalaikį angiotenzino II poveikį, kuris pasireiškia struktūriniais ir funkciniais pokyčiais tiksliniuose organuose ir sukelia tokius patologinius procesus, kaip miokardo hipertrofija, miofibrozė, aterosklerozinis kraujagyslių pažeidimas, inkstų pažeidimas ir kt.

Šiuo metu buvo įrodyta, kad žmonėms, be ACE priklausomo angiotenzino I konversijos kelio į angiotenziną II, yra alternatyvių būdų - dalyvaujant chimazėms, katepsiinui G, toninui ir kitoms serino proteazėms. Chimazės arba chimotripsino tipo proteazės yra glikoproteinai, kurių molekulinė masė yra apie 30 000. Chimazės turi didelį specifiškumą angiotenzino I atžvilgiu. Įvairiuose organuose ir audiniuose dominuoja arba AKE priklausomi, arba alternatyvūs būdai angiotenzinui II formuoti. Taigi, žmogaus miokardo audinyje aptikta širdies serino proteazė, jos DNR ir mRNR. Tuo pačiu metu didžiausias šio fermento kiekis yra kairiojo skilvelio miokarde, kur chazazės kelias sudaro daugiau kaip 80%. Chiamazės priklausomas angiotenzino II susidarymas vyrauja miokardo intersticijoje, adventitijoje ir kraujagyslių terpėje, o nuo AKF priklausomas - kraujo plazmoje.

Angiotenzinas II taip pat gali būti susidaręs tiesiogiai iš angiotenzinogeno per reakcijas, kurias katalizuoja plazminogeno audinių aktyvatorius, toninas, katepsija G ir tt

Manoma, kad alternatyvių angiotenzino II susidarymo būdų aktyvinimas atlieka didelį vaidmenį širdies ir kraujagyslių remodeliavimo procesuose.

Angiotenzino II, kaip ir kitų biologiškai aktyvių angiotenzinų, fiziologinis poveikis realizuojamas ląstelių lygiu per specifinius angiotenzino receptorius.

Iki šiol buvo nustatyti keli angiotenzino receptorių potipiai: АТ₁, AT₂, AT₃ ir AT₄ ir kiti

Žmonėms buvo nustatyti ir išsamiausiai ištirti du membranos pririšamų G baltymų sujungtų angiotenzino II receptorių potipiai.₁ ir AT₂.

AT₁-receptoriai yra lokalizuoti įvairiuose organuose ir audiniuose, dažniausiai kraujagyslių, širdies, kepenų, antinksčių žievės, inkstų, plaučių raumenyse, kai kuriose smegenų srityse.

Daugumą angiotenzino II fiziologinių poveikių, įskaitant nepageidaujamą poveikį, sukelia antikūnai.₁-receptoriai:

- arterinis vazokonstrikcija, įskaitant inkstų glomerulų arteriolių vazokonstrikcija (ypač tie, kurie išvyksta), hidraulinio slėgio padidėjimas inkstų glomeruliuose, t

- padidėjusi natrio reabsorbcija proksimaliniuose inkstų kanalėliuose, t

- antinksčių žievės aldosterono sekrecija,

- vazopresino sekrecija, endotelinas-1,

- padidėjęs norepinefrino išsiskyrimas iš simpatinių nervų galūnių, simpatinės-antinksčių sistemos aktyvavimas, t

- kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių proliferacija, intimalinė hiperplazija, kardiomiocitų hipertrofija, kraujagyslių ir širdies remodeliavimo procesų stimuliavimas.

Dėl hipertenzijos, dėl pernelyg didelio RAAS aktyvavimo, AT tarpininkauja₁-Angiotenzino II poveikis tiesiogiai arba netiesiogiai prisideda prie kraujospūdžio padidėjimo. Be to, šių receptorių stimuliavimą lydi žalingas angiotenzino II poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai, įskaitant miokardo hipertrofijos, arterinės sienelės sutirštėjimą ir kt.

Angiotenzino II, kurį sukelia antikūnai, poveikis₂-receptoriai buvo atrasti tik pastaraisiais metais.

Daug AT₂-auglių audiniuose (įskaitant smegenis). Postnataliniu laikotarpiu AT kiekis₂-žmogaus audiniuose yra mažiau. Eksperimentiniai tyrimai, ypač pelėse, kuriose buvo sutrikdytas AT koduojantis genas₂-receptoriai rodo jų dalyvavimą augimo ir brendimo procesuose, įskaitant ląstelių proliferaciją ir diferenciaciją, embrioninių audinių vystymąsi ir tiriamojo elgesio formavimąsi.

AT₂-receptoriai randami širdyje, kraujagyslėse, antinksčių liaukose, inkstuose, kai kuriose smegenų vietose, reprodukciniuose organuose, t gimdoje, kiaušidžių atrezirovanny folikuluose, taip pat odos žaizdose. Parodyta, kad AT skaičius₂-gali pakenkti audinių pažeidimai (įskaitant kraujagysles), miokardo infarktas, širdies nepakankamumas. Manoma, kad šie receptoriai gali būti įtraukti į audinių regeneracijos procesus ir užprogramuotą ląstelių mirtį (apoptozę).

Naujausi tyrimai parodė, kad AT sukeltas angiotenzino II poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai₂-receptorių, priešingas poveikis, kurį sukelia ne₁-yra santykinai švelni. AT stimuliacija₂-receptorius lydi vazodilatacija, ląstelių augimo slopinimas, įskaitant ląstelių proliferacijos slopinimas (kraujagyslių sienelės endotelio ir lygiųjų raumenų ląstelės, fibroblastai ir kt.), kardiomiocitų hipertrofijos slopinimas.

Angiotenzino II receptorių, priklausančių antrajam tipui, fiziologinis vaidmuo₂) žmonėms ir jų santykis su širdies ir kraujagyslių homeostaze šiuo metu nėra visiškai suprantamas.

Sintetinami labai selektyvūs AT antagonistai₂-receptorius (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), kurie naudojami eksperimentiniuose RAAS tyrimuose.

Kiti angiotenzino receptoriai ir jų vaidmuo žmonėms ir gyvūnams yra menkai suprantami.

AT subtipai buvo išskirti iš žiurkių mezangio ląstelių kultūros₁-receptoriai - AT_1a ir AT_1b, skirtingi afinitai angiotenzino II peptidų agonistams (žmonėms, šie potipiai nerasta). AT buvo išskirtas iš žiurkės placentos._1s-receptorių potipis, kurio fiziologinis vaidmuo dar nėra aiškus.

AT₃-receptorių, turinčių afinitetą angiotenzinui II, yra neuronų membranose, jų funkcija nežinoma. AT₄-endotelio ląstelėse. Sąveikaujant su šiais receptoriais, angiotenzinas IV stimuliuoja plazminogeno aktyvatoriaus I tipo inhibitoriaus išsiskyrimą iš endotelio. AT₄-receptoriai taip pat buvo surasti ant neuronų membranų, įskaitant t hipotalamoje, galbūt smegenyse, jie vykdo kognityvines funkcijas. Tropinis į AT₄-Be angiotenzino IV, angiotenzinas III taip pat turi receptorių.

Ilgalaikiai RAAS tyrimai ne tik atskleidė šios sistemos svarbą reguliuojant homeostazę, vystant širdies ir kraujagyslių patologiją, bet ir įtaką tikslinių organų funkcijoms, tarp kurių svarbiausia yra širdis, kraujagyslės, inkstai ir smegenys, bet taip pat paskatino kurti vaistus, tikslingai veikia atskiras RAAS sąsajas.

Mokslinis vaistų, veikiančių blokuojant angiotenzino receptorius, pagrindas buvo angiotenzino II inhibitorių tyrimas. Eksperimentiniai tyrimai rodo, kad angiotenzino II antagonistai, galintys blokuoti jo susidarymą ar veikimą ir taip sumažinti RAAS aktyvumą, yra angiotenzinogeno susidarymo inhibitoriai, renino sintezės inhibitoriai, AKF formavimosi ar aktyvumo inhibitoriai, antikūnai, angiotenzino receptorių antagonistai, įskaitant sintetinius ne peptidinius junginius, specifinių blokuojančių antikūnų₁-receptoriai ir tt

Pirmasis angiotenzino II receptorių blokatorius, įterptas į gydymo praktiką 1971 m., Buvo saralazinas, peptido junginys, panašus į struktūrą su angiotenzinu II. Saralazinas blokavo angiotenzino II spaudimą ir sumažino periferinių kraujagyslių tonusą, sumažino aldosterono koncentraciją plazmoje, sumažino kraujospūdį. Tačiau iki 70-ųjų vidurio. patirtis, susijusi su saralazina, parodė, kad ji turi dalinio agonisto savybes, o kai kuriais atvejais - prastai prognozuojamą poveikį (pernelyg didelės hipotenzijos ar hipertenzijos forma). Tuo pačiu metu geras hipotenzinis poveikis pasireiškė sąlygose, susijusiose su aukštu renino kiekiu, tuo tarpu esant žemam angiotenzino II kiekiui arba greitai injekavus kraujo spaudimą. Dėl agonistinių savybių, taip pat dėl ​​sintezės sudėtingumo ir parenteralinio vartojimo poreikio, Saralazinas nebuvo plačiai pritaikytas.

1990-ųjų pradžioje buvo susintetintas pirmasis ne peptidų selektyvus AT antagonistas.₁-receptorius, veiksmingas vartojant per burną - losartanas, kuris praktiškai naudojamas kaip antihipertenzinis vaistas.

Šiuo metu yra naudojami keli sintetiniai ne peptidiniai selektyvūs antikūnai arba atliekami klinikiniai tyrimai pasaulinėje medicinos praktikoje.₁-blokatoriai - valsartanas, irbesartanas, kandesartanas, losartanas, telmisartanas, eprosartanas, olmesartano medoksomilis, azilsartano medoksomilis, zolarsartanas, tazosartanas (zolarsartanas ir tazosartanas dar nėra registruoti Rusijoje).

Yra keletas angiotenzino II receptorių antagonistų klasifikacijos: pagal cheminę struktūrą, farmakokinetines savybes, receptorių surišimo mechanizmą ir kt.

Pagal ne peptidinių blokatorių cheminę struktūrą AT₁-receptoriai gali būti suskirstyti į 3 pagrindines grupes:

- bifenil-tetrazolo dariniai: losartanas, irbesartanas, kandesartanas, valsartanas, tazosartanas;

- bifenilo nettrazolovye junginiai - telmisartanas;

- Ne bifeniliniai nettrazoliniai junginiai - eprosartanas.

Pagal farmakologinį aktyvumą, AT blokatoriai₁-receptoriai yra suskirstyti į aktyvias dozavimo formas ir provaistus. Taigi, valsartanas, irbesartanas, telmisartanas, eprosartanas patys turi farmakologinį aktyvumą, o kandesartano cileksetilas tampa aktyvus tik po metabolinių pokyčių kepenyse.

Be to, AT₁-blokatoriai skiriasi priklausomai nuo aktyvių metabolitų buvimo ar nebuvimo. Aktyvūs metabolitai yra losartano ir tazosartano. Pavyzdžiui, aktyvus losartano metabolitas - EXP-3174 turi stipresnį ir ilgalaikį poveikį nei losartanas (farmakologiniu aktyvumu EXP-3174 viršija losartaną 10–40 kartų).

Pagal receptorių surišimo mechanizmą AT blokatoriai₁-receptoriai (taip pat jų aktyvūs metabolitai) yra suskirstyti į konkurencingus ir nekonkurencinius angiotenzino II antagonistus. Taigi, losartanas ir eprosartanas yra grįžtamai susieti su AT.₁-receptoriai ir yra konkurencingi antagonistai (t.y., esant tam tikroms sąlygoms, pvz., padidėjusio angiotenzino II kiekio, reaguojant į sumažėjusį BCC kiekį, gali būti išstumti iš jungimosi vietų), tuo tarpu valsartanas, irbesartanas, kandesartanas, telmisartanas ir aktyvus losartano metabolitas −3174 veikia kaip nekonkurenciniai antagonistai ir neatsiejami nuo receptorių.

Šio vaistų grupės farmakologinis poveikis atsiranda dėl angiotenzino II, įskaitant ir kardiovaskulinį poveikį, pašalinimo. vazopressorny.

Manoma, kad angiotenzino II receptorių antagonistų antihipertenzinis poveikis ir kiti farmakologiniai poveikiai yra realizuojami keliais būdais (vienas tiesioginis ir keli mediuoti).

Pagrindinis šios grupės vaistų veikimo mechanizmas yra susijęs su AT blokada₁-receptorius. Visi jie yra labai selektyvūs AT antagonistai₁-receptorius. Parodyta, kad jų afinitetas AT₁- viršija AT₂-tūkstančius kartų receptoriams: losartanui ir eprosartanui daugiau kaip 1 000 kartų, telmisartanas - daugiau kaip 3 tūkst., irbesartanas - 8,5 tūkst., aktyvus losartano metabolitas EXP - 3174 ir kandesartanas - 12 tūkst., olmesartanas - 12, 5000, valsartanas - 20 tūkst. Kartų.

AT blokada₁-receptoriai užkerta kelią angiotenzino II, kurį skatina šie receptoriai, poveikiui, kuris neleidžia neigiamam angiotenzino II poveikiui kraujagyslių tonui ir kartu sumažėja padidėjęs kraujospūdis. Ilgalaikis šių vaistų vartojimas veda prie angiotenzino II proliferacinio poveikio susilpnėjimo kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių, mezanginių ląstelių, fibroblastų, kardiomiocitų hipertrofijos sumažėjimo ir kt.

Yra žinoma, kad AT₁-renino išsiskyrimo reguliavime dalyvauja inkstų juxtaglomerulinio aparato receptoriai (pagal neigiamo grįžtamojo ryšio principą). AT blokada₁-receptorius sukelia kompensacinį renino aktyvumo padidėjimą, padidina angiotenzino I, angiotenzino II ir kt.

Esant dideliam angiotenzino II kiekiui AT blokados fone₁-receptoriai pasireiškia šio peptido apsauginėmis savybėmis, realizuotomis stimuliuojant AT₂-išreikšti vazodilatacija, lėtėja proliferaciniai procesai ir pan.

Be to, atsižvelgiant į padidėjusį I ir II angiotenzinų kiekį, susidaro angiotenzinas (1–7). Angiotenzinas (1–7) susidaro iš angiotenzino I, veikiant neutraliai endopeptidazei ir angiotenzinui II, veikiant prolil endopeptidazei, ir yra kitas RAAS efektoriaus peptidas, turintis vazodilatacinį ir natriuretinį poveikį. Angiotenzino (1–7) poveikis tarpininkauja vadinamosiomis, dar neidentifikuotomis, AT_x receptorius.

Naujausi tyrimai dėl arterinės hipertenzijos endotelio disfunkcijos rodo, kad angiotenzino receptorių blokatorių poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai taip pat gali būti susijęs su endotelio moduliavimu ir poveikiu azoto oksido (NO) gamybai. Gauti eksperimentiniai duomenys ir atskirų klinikinių tyrimų rezultatai yra gana prieštaringi. Galbūt dėl ​​AT blokados₁-receptoriai, didina nuo endotelio priklausomą sintezę ir azoto oksido išsiskyrimą, kuris prisideda prie vazodilatacijos, mažina trombocitų agregaciją ir mažina ląstelių proliferaciją.

Taigi, konkreti AT blokada₁-receptorius leidžia suteikti ryškų antihipertenzinį ir organinį apsaugą. Prieš AT blokadą₁-receptorius slopina angiotenzino II (ir angiotenzino III, turinčio afinitetą angiotenzino II receptoriams) nepageidaujamas poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai, ir, matyt, jo apsauginis poveikis pasireiškia (stimuliuojant AT).₂-ir angiotenzino (1-7) poveikį, stimuliuojant AT_x-receptorius. Visi šie poveikiai prisideda prie angiotenzino II vazodilatacijos ir proliferacinio poveikio silpnėjimo kraujagyslių ir širdies ląstelių atžvilgiu.

AT antagonistai₁-receptoriai gali prasiskverbti į kraujo ir smegenų barjerą ir slopina tarpininkavimo procesų aktyvumą simpatinei nervų sistemai. Presinaptinio AT blokavimas₁-centrinės nervų sistemos simpatinių neuronų receptoriai, jie slopina norepinefrino išsiskyrimą ir mažina kraujagyslių lygiųjų raumenų adrenerginių receptorių stimuliavimą, kuris veda prie vazodilatacijos. Eksperimentiniai tyrimai rodo, kad šis papildomas vazodilatacinio poveikio mechanizmas yra labiau būdingas eprosartanui. Duomenys apie losartano, irbesartano, valsartano ir kitų poveikį simpatinei nervų sistemai (kuri pasireiškė dozėmis, viršijančiomis terapines) yra labai prieštaringi.

Visi AT receptorių blokatoriai₁ veikti palaipsniui, antihipertenzinis poveikis vystosi sklandžiai, per kelias valandas po vienkartinės dozės ir trunka iki 24 valandų. Reguliariai vartojant, ryškus gydomasis poveikis paprastai pasiekiamas per 2-4 savaites (iki 6 savaičių) nuo gydymo.

Šios grupės vaistų farmakokinetikos ypatybės daro jų patogumą pacientams. Šie vaistai gali būti vartojami nepriklausomai nuo valgio. Viena dozė yra pakankama, kad per dieną būtų užtikrintas geras antihipertenzinis poveikis. Jie yra vienodai veiksmingi skirtingos lyties ir amžiaus pacientams, įskaitant vyresnius nei 65 metų pacientus.

Klinikiniai tyrimai rodo, kad visi angiotenzino receptorių blokatoriai turi didelį antihipertenzinį ir ryškų organų apsauginį poveikį, geras toleravimas. Tai leidžia juos naudoti kartu su kitais antihipertenziniais vaistais pacientams, sergantiems širdies ir kraujagyslių patologija, gydyti.

Pagrindinė gydymo angiotenzino II receptorių blokatoriais indikacija yra skirtingo sunkumo hipertenzijos gydymas. Monoterapija yra įmanoma (su lengva arterine hipertenzija) arba kartu su kitais antihipertenziniais vaistais (vidutinio sunkumo ir sunkiomis formomis).

Šiuo metu, remiantis PSO / MOG (Tarptautinės hipertenzijos draugijos) rekomendacijomis, pirmenybė teikiama kombinuotam gydymui. Racionaliausias angiotenzino II receptorių antagonistų derinys yra jų derinys su tiazidiniais diuretikais. Mažos dozės diuretikų (pvz., 12,5 mg hidrochlorotiazido) pridėjimas pagerina gydymo veiksmingumą, o tai patvirtina atsitiktinių imčių daugiacentrių tyrimų rezultatai. Sukurta preparatai, kuriuose yra derinys - Gizaar (losartano ir hidrochlorotiazido) Ko Diovan (valsartanas + hidrochlorotiazidas) Koaprovel (irbesartano ir hidrochlorotiazido), Atacand Plus "(kandesartano + hidrochlorotiazidas) Mikardis Plus (telmisartano ir hidrochlorotiazido), ir tt.

Keli daugiacentriai tyrimai (ELITE, ELITE II, Val-HeFT ir kt.) Parodė kai kurių AT antagonistų naudojimo efektyvumą.₁-CHF receptorių. Šių tyrimų rezultatai yra dviprasmiški, tačiau apskritai jie rodo aukštą veiksmingumą ir geresnę toleranciją (palyginti su AKF inhibitoriais).

Eksperimentinių ir klinikinių tyrimų rezultatai rodo, kad AT receptorių blokatoriai₁-potipiai ne tik užkerta kelią širdies ir kraujagyslių remodeliavimui, bet ir sukelia atvirkštinę kairiojo skilvelio hipertrofijos (LVH) raidą. Konkrečiai, buvo įrodyta, kad pacientams, sergantiems ilgai trunkančiu gydymu losartanu, pasireiškė polinkis į kairiojo skilvelio dydžio sumažėjimą sistolėje ir diastole, padidėjusį miokardo kontraktilumą. Pacientams, sergantiems arterine hipertenzija, buvo pastebėtas ilgalaikis valsartano ir eprosartano vartojimas. Kai kurie AT potipio receptorių blokatoriai₁ Nustatytas gebėjimas pagerinti inkstų funkciją. su diabetine nefropatija, taip pat centrinės hemodinamikos rodikliai CHF. Iki šiol klinikiniai stebėjimai, susiję su šių agentų poveikiu tiksliniams organams, yra nedaug, tačiau tyrimai šioje srityje aktyviai tęsiasi.

Angiotenzino blokatorių naudojimo kontraindikacijos₁-receptoriai yra individualus padidėjęs jautrumas, nėštumas, žindymas.

Tyrimuose su gyvūnais gauti duomenys rodo, kad preparatai, turintys tiesioginį poveikį RAAS, gali pakenkti vaisiui, vaisiui ir naujagimiui. Ypač pavojingas yra poveikis vaisiui II ir III nėštumo trimestrais, nes hipotenzija, kaukolės hipoplazija, anurija, inkstų nepakankamumas ir mirtis vaisiui. Tiesiogiai nurodant tokių defektų atsiradimą vartojant AT blokatorius₁-receptorių nėra, tačiau šios grupės lėšos neturėtų būti vartojamos nėštumo metu ir, kai gydymo metu nustatomas nėštumas, jos turėtų būti nutrauktos.

Nėra informacijos apie AT blokatorių gebėjimą₁-receptoriai patenka į motinos pieną. Tačiau bandymuose su gyvūnais nustatyta, kad jie patenka į žindančių žiurkių pieną (žiurkių piene yra nemažai ne tik pačių medžiagų, bet ir jų aktyvių metabolitų). Šiuo atžvilgiu AT blokatoriai₁-Žindyvėms moterys nenaudoja receptorių, ir, jei reikia, motinos gydymas nustoja maitinti krūtimi.

Turėtumėte susilaikyti nuo šių vaistų vartojimo pediatrinėje praktikoje, nes jų vartojimo saugumas ir veiksmingumas vaikams nebuvo nustatytas.

Gydymui AT antagonistais₁ Angiotenzino receptoriai turi daug apribojimų. Pacientams, sergantiems sumažėjusia BCC ir (arba) hiponatremija (gydant diuretikais, vartojant druską, vartojant mitybą, viduriavimą, vėmimą), taip pat pacientams, kuriems atliekama hemodializė, reikia atsargiai. galimas simptominės hipotenzijos vystymasis. Rizikos ir naudos santykio įvertinimas reikalingas pacientams, kuriems yra renovaskulinė hipertenzija, kurią sukelia dvišalės inkstų arterijos stenozė arba vienos inkstų arterijos stenozė, nes padidėjęs RAAS slopinimas tokiais atvejais padidina sunkios hipotenzijos ir inkstų nepakankamumo riziką. Aortos ar mitralinės stenozės, obstrukcinės hipertrofinės kardiomiopatijos atveju reikia būti atsargiems. Atsižvelgiant į sutrikusią inkstų funkciją, būtina stebėti kalio ir kreatinino koncentraciją serume. Nerekomenduojama pacientams, sergantiems pirminiu hiperaldosteronizmu, nes šiuo atveju vaistai, slopinantys RAAS, yra neveiksmingi. Duomenų apie vartojimą pacientams, sergantiems sunkia kepenų liga (pvz., Ciroze), nepakanka.

Angiotenzino II receptorių antagonistų vartojimo šalutinis poveikis, apie kurį pranešta iki šiol, paprastai būna prastai išreikštas, trumpalaikis ir retai yra pagrindas nutraukti gydymą. Kumuliacinis šalutinis poveikis yra panašus į placebą, kaip patvirtino placebu kontroliuojamų tyrimų rezultatai. Dažniausias nepageidaujamas poveikis yra galvos skausmas, galvos svaigimas, bendras silpnumas ir kt. Angiotenzino receptorių antagonistai neturi tiesioginio poveikio bradikinino, P medžiagos, kitų peptidų metabolizmui ir todėl nesukelia sauso kosulio, dažnai pasireiškiant AKF inhibitorių gydymui.

Vartojant šios grupės vaistus, nėra jokios pirmosios dozės hipotenzijos, kuri atsiranda vartojant AKF inhibitorius, o staigus atšaukimas nėra susijęs su ricochet hipertenzija.

Daugiacentrių placebu kontroliuojamų tyrimų rezultatai rodo, kad AT antagonistai yra veiksmingi ir gerai toleruojami.₁-angiotenzino II receptorių. Tačiau, nors jų naudojimą riboja tai, kad trūksta duomenų apie ilgalaikį paraiškos poveikį. Pasak PSO / MOG ekspertų, patartina gydyti arterinę hipertenziją, jei netoleruoja AKF inhibitoriai, ypač jei nurodomas kosulys, kurį sukelia AKF inhibitoriai.

Šiuo metu vyksta daug klinikinių tyrimų, įskaitant ir daugiacentris, skirtas angiotenzino II receptorių antagonistų vartojimo veiksmingumui ir saugumui tirti, jų poveikiui mirtingumui, pacientų gyvenimo trukmei ir gyvenimo kokybei, lyginant su antihipertenziniais ir kitais vaistais, skirtais hipertenzijai, lėtiniam širdies nepakankamumui, aterosklerozei ir pan.

Angiotenzino II receptorių antagonistai. Švietimo ir receptorių būdai. Pagrindiniai poveikiai. Indikacijos, kontraindikacijos ir šalutinis poveikis. Vaistų sąrašas.

1998 m. Švedijos fiziologas R. Tigerstedtas rado 100 metų. Beveik 50 metų, 1934 m., „Goldblatt“ ir bendraautoriai pirmą kartą parodė pagrindinį šio hormono vaidmenį reguliuojant kraujo spaudimo lygį nuo renino priklausomo hipertenzijos modelio. Angiotenzino II sintezė Brown-Menendez (1939) ir Page 1940 (1940) buvo dar vienas žingsnis vertinant naujosios renino-angiotenzino sistemos fiziologinį vaidmenį. Pirmieji renino-angiotenzino sistemos inhibitoriai 70-aisiais (teplotida, saralazina ir tada kaptoprilas, enalaprilis ir tt) pirmą kartą leido daryti įtaką šios sistemos funkcijoms. Kitas įvykis buvo junginių, kurie selektyviai blokuoja angiotenzino II receptorius, sukūrimas. Jų selektyvi blokada yra iš esmės naujas požiūris, kaip pašalinti neigiamą renino-angiotenzino sistemos aktyvinimo poveikį. Šių vaistų sukūrimas atvėrė naujas perspektyvas gydant hipertenziją, širdies nepakankamumą ir diabetinę nefropatiją.

Angiotenzino II susidarymo būdai

Pagal klasikines sąvokas pagrindinis renino-angiotenzino sistemos efektorinis hormonas, angiotenzinas II, susidaro sisteminėje kraujotakoje dėl biocheminių reakcijų kaskados. 1954 m. L. Skeggs ir Clevelando specialistų grupė nustatė, kad cirkuliuojančiame kraujyje angiotenzinas yra dviejų formų: dekapeptido ir oktapeptido pavidalu, vėliau žinomas kaip angiotenzinas I ir angiotenzinas II.

Angiotenzinas I susidaro dėl jo skilimo nuo angiotenzinogeno, kurį sukelia kepenų ląstelės. Reakcija atliekama taikant reniną. Ateityje šis neaktyvus decaptidas yra veikiamas AKF ir cheminio transformavimo procese virsta aktyviu oktapeptido angiotenzinu II, kuris yra galingas vazokonstriktorius.

Be angiotenzino II, renino-angiotenzino sistemos fiziologinį poveikį atlieka kelios biologiškai aktyvesnės medžiagos. Svarbiausi iš jų yra angiotenzinas (1-7), kuris susidaro daugiausia iš angiotenzino I, taip pat (mažesniu mastu) iš angiotenzino II. Heptapeptidas (1-7) turi vazodilatacinį ir antiproliferacinį poveikį. Aldosterono sekrecijoje jis, skirtingai nei angiotenzinas II, neturi jokio poveikio.

Angiotenzino II proteazių įtakoje susidaro keli aktyvesni metabolitai - angiotenzinas III, angiotenzinas (2-8) ir angiotenzinas IV arba angiotenzinas (3-8). Su angiotenzino III susijusiais procesais, kurie prisideda prie kraujospūdžio padidėjimo, angiotenzino receptorių stimuliacijos ir aldosterono susidarymo.

Pastarųjų dviejų dešimtmečių tyrimai parodė, kad angiotenzinas II susidaro ne tik sisteminėje kraujotakoje, bet ir įvairiuose audiniuose, kur randamos visos renino-angiotenzino sistemos dalys (angiotenzinogenas, reninas, AKF, angiotenzino receptoriai), taip pat nustatoma renino ir angiotenzino II ekspresija. Audinių sistemos svarbą lemia jo vaidmuo patogeneziniuose mechanizmuose, skirtuose širdies ir kraujagyslių sistemos ligų formavimui organų lygmenyje.

Pagal dviejų komponentų renino-angiotenzino sistemos koncepciją sistemos ryšiui suteikiamas pagrindinis vaidmuo jo trumpalaikio fiziologinio poveikio atžvilgiu. Renino-angiotenzino sistemos audinių vienetas suteikia ilgalaikį poveikį organų funkcijai ir struktūrai. Vasokonstrikcija ir aldosterono išsiskyrimas, reaguojant į angiotenzino stimuliavimą, yra neatidėliotinos reakcijos, atsiradusios per kelias sekundes, atsižvelgiant į jų fiziologinį vaidmenį, ty palaikyti kraujotaką po kraujo netekimo, dehidratacijos ar ortostatinių pokyčių. Kitas poveikis - miokardo hipertrofija, širdies nepakankamumas - išsivysto ilgą laiką. Širdies ir kraujagyslių sistemos lėtinių ligų patogenezei lėtas atsakas į audinių lygį yra svarbesnis už greitą atsaką, kurį sukelia sisteminė renino-angiotenzino sistemos sąsaja.

Be AKE priklausomo angiotenzino I konversijos į angiotenziną II, buvo nustatyti alternatyvūs jo formavimo būdai. Nustatyta, kad angiotenzino II kaupimasis tęsiasi, nepaisant beveik visiško AKF blokavimo su jo inhibitoriumi enalapriliu. Vėliau nustatyta, kad renino-angiotenzino sistemos audinių vieneto lygmenyje angiotenzino II susidarymas vyksta be ACE dalyvavimo. Angiotenzino I konversija į angiotenziną II atliekama dalyvaujant kitiems fermentams - toninui, chimazei ir kateppsinui. Šios specifinės proteinazės gali ne tik konvertuoti angiotenziną I į angiotenziną II, bet ir angiotenziną II tiesiogiai išskirti be angiotenzinogeno be renino. Organuose ir audiniuose pirmaujanti vieta yra angiotenzino II susidarymo būdai, nepriklausomi nuo AKF. Taigi, žmogaus miokarde apie 80% jos susidaro be AKE dalyvavimo.

Inkstuose angiotenzino II kiekis yra dvigubai didesnis už jo substrato angiotenzino I kiekį, kuris rodo, kad alternatyvus angiotenzino II susidarymas yra tiesiogiai organo audiniuose.

Angiotenzino II receptoriai

Pagrindinis angiotenzino II poveikis yra sąveika su specifiniais ląstelių receptoriais. Šiuo metu nustatyti keli angiotenzino receptorių tipai ir potipiai: AT1, AT2, AT3 ir AT4. Žmonėse randama tik AT1, - ir AT2 receptorių. Pirmasis receptorių tipas yra suskirstytas į du potipius - AT1A ir AT1B. Anksčiau buvo manoma, kad AT1A- ir AT2B-subtipai egzistuoja tik gyvūnams, tačiau šiuo metu jie buvo nustatyti žmonėms. Šių izoformų funkcijos nėra visiškai aiškios. AT1A receptoriai vyrauja kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse, širdyje, plaučiuose, kiaušidėse ir hipotalamoje. AT1A receptorių dominavimas kraujagyslių sklandžioje raumenyje rodo jų vaidmenį vazokonstrikcijos procesuose. Atsižvelgiant į tai, kad AT1B receptoriai yra paplitę antinksčių, gimdos, priekinės hipofizės skilties, galima daryti prielaidą, kad jie dalyvauja hormoninio reguliavimo procesuose. AT1C yra graužikų receptorių potipis, tačiau jų tiksli vieta nėra nustatyta.

Yra žinoma, kad visi angiotenzino II širdies ir kraujagyslių bei ekstrakardiniai poveikiai pirmiausia yra perduodami per AT1 receptorius.

Širdies laidumo sistemoje jie randami širdies, kepenų, smegenų, inkstų, antinksčių, gimdos, endotelio ir lygiųjų raumenų ląstelių, fibroblastų, makrofagų, periferinių simpatinių nervų audiniuose.

Apie AT2 receptorius yra žinoma žymiai mažiau nei apie AT1 tipo receptorius. AT2 receptorius pirmą kartą buvo klonuotas 1993 m., Buvo nustatyta jo lokalizacija X chromosomoje. Suaugusiems organizmams AT2 receptoriai yra būdingi didelės koncentracijos antinksčių žarnoje, gimdoje ir kiaušidėse, taip pat randami kraujagyslių endotelyje, širdyje ir įvairiose smegenų srityse. AT2 receptoriai yra daug platesni embrionų audiniuose nei suaugusiesiems ir jais vyrauja. Netrukus po gimimo AT2 receptorius yra „išjungtas“ ir aktyvuojamas tam tikromis patologinėmis sąlygomis, pvz., Miokardo išemija, širdies nepakankamumu ir kraujagyslių pažeidimais. Tai, kad AT2 receptoriai yra labiausiai paplitę vaisiaus audiniuose ir jų koncentracija smarkiai mažėja per pirmąsias savaites po gimimo, rodo jų vaidmenį procesuose, susijusiuose su ląstelių augimu, diferenciacija ir vystymusi.

Manoma, kad AT2 receptoriai tarpininkauja apoptozės programuojamoms ląstelių mirtims, kurios yra natūrali jos diferenciacijos ir vystymosi procesų pasekmė. Dėl to AT2 receptorių stimuliavimas turi antiproliferacinį poveikį.

AT2 receptoriai laikomi fiziologiniu atsvaru AT1 receptoriams. Akivaizdu, kad jie kontroliuoja pernelyg didelį AT1 receptorių arba kitų augimo faktorių augimą ir taip pat subalansuoja AT1 receptorių stimuliavimo vazokonstriktorių poveikį.

Manoma, kad pagrindinis vazodilatacijos mechanizmas AT2 receptorių stimuliavimo metu yra azoto oksido (NO), kraujagyslių endotelio susidarymas.

Angiotenzino II poveikis

Širdis

Angiotenzino II poveikis širdžiai atliekamas tiek tiesiogiai, tiek netiesiogiai - didinant aldosterono simpatinį aktyvumą ir koncentraciją kraujyje, padidėjusį kraujavimą po vazokonstrikcijos. Tiesioginis angiotenzino II poveikis širdžiai priklauso nuo inotropinio poveikio, taip pat kardiomiocitų ir fibroblastų augimo, kuris prisideda prie miokardo hipertrofijos.

Angiotenzinas II dalyvauja širdies nepakankamumo progresavime, sukelia tokį nepageidaujamą poveikį kaip padidėjęs miokardo poveikis prieš ir po kraujagyslių susilpnėjimo ir arteriolių susiaurėjimo. priklausomai nuo aldosterono priklausomo skysčių susilaikymo organizme, dėl to padidėja kraujotakos tūris; simpatinės-antinksčių sistemos aktyvinimas ir miokardo proliferacijos bei fibroelastozės procesų stimuliavimas.

Laivai

Sąveikaujant su AT, kraujagyslių receptoriais, angiotenzinas II turi vazokonstriktorių poveikį, dėl kurio padidėja kraujospūdis.

OPSS padidėjimas taip pat prisideda prie lygiųjų raumenų ląstelių hipertrofijos ir hiperplazijos, kolageno hiperprodukcijos kraujagyslių sienelėje, endotelino sintezės stimuliavimo, taip pat NO sukelto kraujagyslių atsipalaidavimo inaktyvacijos.

Angiotenzino II vazokonstrikcinis poveikis skirtingose ​​kraujagyslių dalyse yra skirtingas. Labiausiai pastebimas vazokonstrikcija dėl jo poveikio antikūnams, receptoriams stebimas pilvaplėvės, inkstų ir odos induose. Mažesnis reikšmingas vazokonstriktoriaus poveikis pasireiškia smegenų, plaučių, širdies ir skeleto raumenų induose.

Inkstai

Angiotenzino II inkstų poveikis labai svarbus reguliuojant kraujospūdžio lygį. Inkstų AT1 receptoriaus aktyvinimas prisideda prie natrio ir, atitinkamai, organizmo skysčio, sulaikymo. Šis procesas įgyvendinamas didinant aldosterono sintezę ir tiesioginį angiotenzino II poveikį nefrono mažėjančio vamzdelio proksimalinei daliai.

Inkstų indai, ypač efferentiniai arterioliai, yra labai jautrūs angiotenzinui II. Didinant afferentinių inkstų kraujagyslių atsparumą, angiotenzinas II sumažina inkstų plazmos srautą ir sumažina glomerulų filtracijos greitį, o efferentinių arterijų sumažėjimas prisideda prie glomerulų spaudimo padidėjimo ir proteinurijos atsiradimo.

Vietinis angiotenzino II susidarymas lemia inkstų funkcijos reguliavimą. Jis tiesiogiai veikia inkstų kanalėlius, didindamas Na + reabsorbciją, prisideda prie mezanginių ląstelių mažėjimo, kuris sumažina bendrą glomerulų paviršiaus plotą.

Nervų sistema

Poveikis dėl angiotenzino II poveikio centrinei nervų sistemai pasireiškia centrinėmis ir periferinėmis reakcijomis. Angiotenzino poveikis centrinėms struktūroms sukelia kraujospūdžio padidėjimą, stimuliuoja vazopresino ir adrenokortikotropinio hormono išsiskyrimą. Angiotenzino receptorių aktyvacija periferinėje nervų sistemoje padidina simpatinę neurotransmisiją ir slopina norepinefrino reabsorbciją nervų galuose.

Kiti gyvybiškai svarbūs angiotenzino II poveikiai yra aldosterono sintezės stimuliavimas ir antinksčių glomerulinės zonos išsiskyrimas, dalyvavimas uždegimo, aterogenezės ir regeneracijos procesuose. Visos šios reakcijos atlieka svarbų vaidmenį širdies ir kraujagyslių sistemos ligų patogenezėje.

Angiotenzino II receptorių blokuojantys vaistai

Bandymai pasiekti renino-angiotenzino sistemos blokavimą receptorių lygmenyje buvo atlikti ilgą laiką. 1972 m. Buvo sintezuotas angiotenzino II Saralazino peptidų antagonistas, tačiau dėl trumpo pusinės eliminacijos periodo, dalinio agonistinio aktyvumo ir intraveninio vartojimo poreikio jis nerado terapinio naudojimo. Pirmojo nepeptidinio angiotenzino receptorių blokatoriaus sukūrimo pagrindas buvo japonų mokslininkų, kurie 1982 m. Gavo duomenis apie imidazolo darinių gebėjimą blokuoti AT1 receptorius, tyrimas. 1988 m. R. Timmermano vadovaujama mokslininkų grupė sintezavo angiotenzino II losartano neseptidinį antagonistą, kuris tapo naujo antihipertenzinių vaistų grupės prototipu. Naudojama klinikoje nuo 1994 m

Vėliau buvo susintetinti keletas AT1 receptorių blokatorių, tačiau šiuo metu tik keli vaistai rado klinikinį naudojimą. Jie skiriasi biologiniu prieinamumu, absorbcijos lygiu, pasiskirstymu audiniuose, eliminacijos greitį, aktyvių metabolitų buvimą arba nebuvimą.

Pagrindiniai AT1 receptorių blokatorių poveikiai

Angiotenzino II antagonistų poveikis priklauso nuo jų gebėjimo prisijungti prie specifinių pastarųjų receptorių. Turėdami aukštą specifiškumą ir užkertant kelią angiotenzino II poveikiui audinių lygmenyje, šie vaistai užtikrina visiškesnį renino-angiotenzino sistemos blokavimą, palyginti su AKF inhibitoriais. AT1 receptorių blokatorių pranašumas prieš AKF inhibitorius taip pat yra kininų kiekio padidėjimas jų naudojimo metu. Taip išvengiama tokių nepageidaujamų šalutinių reakcijų, kurias sukelia bradikininas, pvz., Kosulys ir angioedema.

Angiotenzino II AT1 receptorių antagonistų blokada sukelia pagrindinį jo fiziologinį poveikį:

• vazokonstrikcija
• aldosterono sintezė
• katecholaminų išsiskyrimas iš antinksčių ir presinaptinių membranų
• vazopresino išskyros
• lėtėja kraujagyslių sienelės ir miokardo hipertrofijos ir proliferacijos procesas

Hemodinaminis poveikis

Pagrindinis AT1 receptorių blokatorių hemodinaminis poveikis yra vazodilatacija, taigi ir kraujospūdžio sumažėjimas.

Antihipertenzinis vaistų veiksmingumas priklauso nuo pradinio renino-angiotenzino sistemos aktyvumo: pacientams, kuriems yra didelis renino aktyvumas, jie veikia stipriau.

Angiotenzino II antagonistai mažina atsparumą kraujagyslėms:

• angiotenzino II sukeltas kraujagyslių susilpninimo ir kraujagyslių sienelės hipertrofijos slopinimas
• Na + reabsorbcijos sumažėjimas dėl tiesioginio angiotenzino II poveikio inkstų kanalėliams ir sumažėjusio aldosterono išsiskyrimo.
• simpatinės stimuliacijos pašalinimas dėl angiotenzino II
• baroreceptorių refleksų reguliavimas slopindamas renino-angiotenzino sistemos struktūras smegenų audinyje
• angiotenzino kiekio padidėjimas, skatinantis vazodilatatorių prostaglandinų sintezę
• vazopresino išskyrimo mažinimas
• moduliuojantis poveikis kraujagyslių endoteliui
• didinant azoto oksido susidarymą endoteliu, dėl AT2 receptorių aktyvinimo ir bradikinino receptorių padidėjusio cirkuliuojančio angiotenzino II kiekio.

Visi AT1 receptorių blokatoriai turi ilgalaikį antihipertenzinį poveikį, kuris trunka 24 valandas, pasireiškia po 2-4 savaičių ir pasiekia maksimalią 6-8-ąją gydymo savaitę. Dauguma vaistų turi nuo dozės priklausomą kraujospūdžio sumažėjimą. Jie nepažeidžia įprastinio kasdienio ritmo. Turimi klinikiniai stebėjimai rodo, kad ilgalaikis angiotenzino receptorių blokatorių vartojimas (2 metus ar ilgiau) nedaro atsparumo jų veikimui. Atšaukus gydymą, kraujo spaudimas nepadidėja. AT1 receptorių blokatoriai nesumažina kraujospūdžio, jei jis yra normaliose ribose.

Lyginant su kitomis antihipertenzinių vaistų klasėmis, pažymima, kad AT1 receptorių blokatoriai, turintys panašų antihipertenzinį poveikį, sukelia mažiau šalutinių poveikių ir yra geriau toleruojami pacientams.

Veiksmai dėl miokardo

Dėl AT1 receptorių blokatorių kraujospūdžio sumažėjimo nepadidėja širdies susitraukimų dažnis. Tai gali būti dėl periferinio simpatinio aktyvumo sumažėjimo ir centrinio vaistų poveikio dėl renino-angiotenzino sistemos audinių bloko veikimo slopinimo smegenų struktūrų lygiu.

Ypač svarbu blokuoti šios sistemos veikimą tiesiogiai miokardo ir kraujagyslių sienelės, kuri prisideda prie miokardo hipertrofijos ir kraujagyslių sienelės regresijos. AT1 receptorių blokatoriai ne tik slopina augimo faktorius, kuriuos skatina AT1 receptorių aktyvacija, bet taip pat veikia AT2 receptorius. AT1 receptorių slopinimas padidina AT2 receptorių stimuliavimą dėl padidėjusio angiotenzino II kiekio kraujo plazmoje. AT2 receptorių stimuliavimas lėtina kraujagyslių sklandžių raumenų ir endotelio ląstelių augimo procesus ir hiperplaziją, taip pat slopina fibroblastų kolageno sintezę.

AT1 receptorių blokatorių poveikis miokardo hipertrofijos ir remodeliavimo procesams turi terapinę reikšmę gydant išeminę ir hipertenzinę kardiomiopatiją, taip pat pacientams, sergantiems IHD. Eksperimentiniai tyrimai parodė, kad šios klasės vaistai padidina vainikinių arterijų rezervą. Taip yra dėl to, kad koronarinio kraujo srauto svyravimai priklauso nuo koronarinių kraujagyslių tonų, diastolinio perfuzijos slėgio, galutinis diastolinis slėgis LV faktoriuose, kuriuos reguliuoja angiotenzino II antagonistai. AT1 receptorių blokatoriai taip pat neutralizuoja angiotenzino II dalyvavimą aterogenezėje, sumažindami širdies aterosklerozinę kraujagyslių ligą.

Veiksmai inkstams

Inkstai yra tikslinis hipertenzijos organas, kurio funkcijų blokatoriai AT1 receptoriams turi reikšmingą poveikį. AT1 receptorių blokavimas inkstuose prisideda prie efferentinių arteriolių tono sumažėjimo ir padidėjusio inkstų plazmos srauto. Tuo pačiu metu glomerulų filtracijos greitis nesikeičia ar didėja.

AT1 receptorių blokatoriai, prisidedantys prie efferentinių inkstų arteriolių išplitimo ir intracelulinio spaudimo sumažėjimo, taip pat slopinant angiotenzino II inkstų poveikį (padidėjęs natrio reabsorbcija, sutrikusi mezanginė ląstelių funkcija, glomerulinės sklerozės aktyvacija), išvengti inkstų nepakankamumo progresavimo. Dėl selektyvaus efferentinio arteriolio tono sumažėjimo ir dėl to sumažėjusio intraglomerulinio spaudimo sumažėja hipotenzinės ir diabetinės nefropatijos pacientų proteinurija.

Tačiau reikia nepamiršti, kad pacientams, sergantiems vienašališku inkstų arterijos stenoze, AT1 receptorių blokatoriai gali padidinti kreatinino koncentraciją plazmoje ir ūminį inkstų nepakankamumą.

AT, - receptorių blokada turi vidutinio sunkumo natriuretinį poveikį, tiesiogiai slopindama natrio reabsorbciją proksimaliniame vamzdelyje, taip pat slopindama aldosterono sintezę ir išsiskyrimą. Aldosterono sukeltos natrio reabsorbcijos sumažėjimas distaliniame vamzdelyje prisideda prie tam tikro diuretiko poveikio.

Losartanas, vienintelis vaistas nuo AT1 receptorių blokatorių, turi nuo dozės priklausomą šlapimo poveikį. Šis poveikis nepriklauso nuo renino-angiotenzino sistemos aktyvumo ir valgomosios druskos naudojimo. Jo mechanizmas vis dar nėra visiškai aiškus.

Nervų sistema

AT, receptorių blokatoriai sulėtina neurotransmisiją, slopindami periferinę simpatinę veiklą, blokuodami presinaptinius adrenerginius receptorius. Eksperimentiniu intracerebriniu vaistų vartojimu centriniai simpatiniai atsakai slopinami paraventrikulinių branduolių lygiu. Dėl veikimo centrinėje nervų sistemoje sumažėja vazopresino išsiskyrimas, mažėja troškulio jausmas.

AT1 receptorių blokatorių ir šalutinio poveikio indikacijos

Šiuo metu vienintelė AT1 receptorių blokatorių vartojimo indikacija yra hipertenzija. Klinikinių tyrimų metu paaiškinama, ar jie yra naudojami pacientams, sergantiems LVH, lėtiniu širdies nepakankamumu, diabetine nefropatija.

Ypatingas naujo antihipertenzinių vaistų klasės požymis yra geras toleravimas, lyginant su placebu. Šalutinis poveikis jų vartojimui pastebimas rečiau nei vartojant AKF inhibitorius. Skirtingai nei pastarasis, angiotenzino II antagonistų vartojimas nėra susijęs su bradikinino kaupimu ir jo sukeltu kosuliu. Angioedema taip pat yra daug mažiau paplitusi.

Kaip ir AKF inhibitoriai, šie agentai gali sukelti gana greitą kraujospūdžio sumažėjimą priklausomai nuo renino priklausomų hipertenzijos formų. Pacientams, sergantiems inkstų arterijų dvišaliu susiaurėjimu, gali pablogėti inkstų funkcija. Pacientams, sergantiems lėtiniu inkstų nepakankamumu, atsiranda hiperkalemijos rizika dėl aldosterono išsiskyrimo gydymo metu.

AT1 receptorių blokatorių vartojimas nėštumo metu yra kontraindikuotinas dėl vaisiaus vystymosi sutrikimų ir mirties.

Nepaisant pirmiau minėtų nepageidaujamų reiškinių, AT1 receptorių blokatoriai yra labiausiai toleruojama antihipertenzinių vaistų grupė, turinti mažiausiai nepageidaujamų reakcijų.

AT1 receptorių antagonistai yra gerai derinami su beveik visomis antihipertenzinių vaistų grupėmis. Ypač veiksmingas jų derinys su diuretikais.

Losartanas

Tai pirmasis ne peptidinis AT1 receptorių blokatorius, kuris tapo šio antihipertenzinių vaistų klasės prototipu. Tai benzilimidazolo darinys, neturi AT1 receptoriaus agonistinio aktyvumo, kuris blokuoja 30 000 kartų aktyvesnį nei AT2 receptoriai. Lozartano pusinės eliminacijos laikas yra trumpas - 1,5–2,5 valandos. Pirmą kartą per kepenis losartanas metabolizuojamas kaip aktyvus metabolitas ERH3174, kuris yra 15–30 kartų aktyvesnis už losartaną ir pasižymi ilgesniu pusinės eliminacijos periodu - nuo 6 iki 9 valandų. Losartano biologinis poveikis priklauso nuo šio metabolito. Kaip ir losartanas, jam būdingas didelis selektyvumas AT1 receptoriams ir agonistinio aktyvumo nebuvimas.

Losartano biologinis prieinamumas, vartojamas per burną, yra tik 33%. Jo išsiskyrimas atliekamas su tulžimi (65%) ir šlapimu (35%). Inkstų funkcijos sutrikimas mažai veikia vaisto farmakokinetiką, o kepenų funkcijos sutrikimas mažina abiejų veikliųjų medžiagų klirensą, didėja jų koncentracija kraujyje.

Kai kurie autoriai mano, kad vaisto dozės didinimas daugiau nei 50 mg per parą nesuteikia papildomo antihipertenzinio poveikio, tuo tarpu kiti pastebėjo, kad kraujospūdis gerokai sumažėjo, didinant dozes iki 100 mg per parą. Tolesnis dozės padidėjimas nepadidina vaisto veiksmingumo.

Su losartanu pacientams, sergantiems lėtiniu širdies nepakankamumu, buvo didelių vilčių. Pagrindą sudarė ELITE tyrimas (1997 m.), Kuriame gydymas losartanu (50 mg per parą) 48 savaites padėjo 46% sumažinti mirties riziką pacientams, sergantiems lėtiniu širdies nepakankamumu, palyginti su 50 mg 3 kartus per parą vartojamu kaptoprilu. Kadangi šis tyrimas buvo atliktas palyginti nedidelėje grupėje (722) pacientų, buvo atliktas didesnis ELITE II (1992) tyrimas, kuriame dalyvavo 3152 pacientai. Tikslas buvo ištirti losartano poveikį lėtinės širdies nepakankamumo pacientų prognozei. Tačiau šio tyrimo rezultatai nepatvirtino optimistinės prognozės - pacientų mirtingumas gydymo kaptopriliu ir losartanu metu buvo beveik toks pat.

Irbesartanas

Irbesartanas yra labai specifinis AT1 receptorių blokatorius. Pagal cheminę struktūrą jis reiškia imidazolo darinius. Jis yra didelis afinitetas AT1 receptoriams, 10 kartų selektyvesnis nei losartanas.

Lyginant irbesartano antihipertenzinį poveikį 150-300 mg per parą ir losartano dozę 50-100 mg per parą, pastebima, kad 24 valandos po vartojimo irbesartanas žymiai sumažino DBP negu losartanas. Po 4 gydymo savaičių didinkite dozę, kad pasiektumėte tikslinį DBP lygį.

• Pradžia
• Gydymas

Angiotenzino receptorių antagonistų veikimo mechanizmas ir veikimo būdai 2

• Kaip veikia šie vaistai?
• Pagrindinės narkotikų rūšys ir ypatybės
• Papildomas terapinis poveikis organizmui
• Nepageidaujamas poveikis

Angiotenzino 2 receptorių antagonistai yra farmakologinių medžiagų grupė, sukurta kovoti su hipertenzija.

Jų naudojimas leidžia žymiai pagerinti bendrą širdies ir kraujagyslių ligų patiriančių pacientų būklę ir pasiekti pastebimų klinikinių rezultatų.

Kaip veikia šie vaistai?

Žmogaus organizme nuolat vyksta įvairios biocheminės reakcijos, kuriose hormonai vaidina pagrindinį vaidmenį. Tai yra cheminiai junginiai, kurių pagalba smegenys pateikia būtinus nurodymus vidaus organams.

Atsakydama į tam tikrų aplinkos veiksnių ar organizmo viduje įvykusių pokyčių poveikį, antinksčių liaukos išskiria daug adrenalino. Šis hormonas yra signalas inkstams, kurie pradeda aktyviai gaminti kitą cheminį junginį, angiotenziną 1 (AT1). Šis hormonas, patekęs į kraujotaką, aktyvina reikiamus receptorius ir pradeda jo transformacijos procesą į angiotenziną 2 (AT2). Ir jau angiotenzinas 2 tarnauja kaip grupė, skirta susitraukti kraujagysles, padidinti kraujospūdį ir gaminti aldosteroną antinksčių liaukose - galutinis reakcijos produktas, kuris yra atsakingas už aukšto kraujo spaudimo palaikymą, kraujotakos kraujotakos padidėjimą ir edemos (ty skysčių susilaikymo) susidarymą minkštuose audiniuose. Kai reakcijų grandinė yra baigta, kraujo spaudimo mažinimas tampa daug sudėtingesnis.

Angiotenzino 2 receptorių antagonistai neleidžia užbaigti nurodyto cheminių transformacijų ciklo.

Nervų ląstelės, kurios yra jautrios AT2 lygiams, randamos daugelyje kraujagyslių vidinės sienelės, antinksčių žievės ir reprodukcinių organų audinyje. Mažesniais kiekiais jie yra širdies raumenyse, inkstuose ir smegenyse. Šių receptorių aktyvacija atsiranda, kai AT2 juos patenka.

Angiotenzino II receptorių antagonistai slopina sužadinimo procesus, kuriuos lydi šio hormono lygio padidėjimas. Signalas, kad šios nervų ląstelės turi perduoti ląstelėms, atsakingoms už aldosterono susidarymą, nutraukiamas, o reakcijų grandinė išlieka neišsami.

Šiuo atveju vaistas taip pat blokuoja nervų ląsteles, kurios yra atsakingos už reakcijos į AT2 lygį, ypač kraujagyslių liumenų susiaurėjimą ir kraujospūdžio padidėjimą. Veikdami kaip angiotenzino receptorių blokatorius, šie vaistai gali sumažinti jau aukštą kraujospūdį.

Šios grupės vaistų veiksmingumas neabejotinai skiriasi tais atvejais, kai angiotenzino 2 aktyvacija atsiranda ne tik ant inkstų antinksčių sistemos, bet ir vidinių organų audiniuose. Naudojant kovą su hipertenzija, angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai šiuo atveju neleidžia pasiekti norimo rezultato, todėl gelbėti pasiekia angiotenzino receptorių blokatoriai. Be to, AT2 receptorių blokatoriai turi silpnesnį poveikį nei angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai, poveikis inkstų kraujo tekėjimui.

Pagrindinės narkotikų rūšys ir ypatybės

Angiotenzino receptorių (ARB) blokatoriais dažniausiai naudojami tetrazolo dariniai, aromatiniai cikliniai organiniai cheminiai junginiai. Norint gauti įvairių rūšių vaistus, jis yra susijęs su skirtingomis medžiagomis, pavyzdžiui, difenilu.

Dėl šios reakcijos gaunami angiotenzino II receptorių antagonistų, kaip losartano ir kandesartano, žinomi atstovai. Šie vaistai pradeda vartoti antihipertenzinį poveikį praėjus 6 val. Palaipsniui mažėja jų hipotenzinis poveikis.

Pagrindinė šių vaistų skilimo produktų dalis išskiriama iš organizmo per virškinimo traktą, o tik trečdalis per šlapimo sistemos organus.

Šiai grupei priklausantys vaistai turi teigiamą poveikį nenustatytos kilmės širdies nepakankamumui ir dideliam inkstų nepakankamumo rizikai, įskaitant diabetu sergančius pacientus.

Sujungus tetrazolą su kitais organiniais junginiais, gaunamas telmisartanas. Šis vaistas turi didelį biologinį prieinamumą, palyginti su pirmuoju vaistų grupe, jis yra lengvai susietas su kraujo baltymais, todėl jis leidžia sumažinti kraujo spaudimą per trumpą laiką - maždaug po 3 valandų. Tuo pačiu metu poveikis trunka vieną dieną, o po kelių savaičių nuo reguliaraus vaisto vartojimo pradžios pastebimas nuolatinis kraujospūdžio stabilizavimas.

Žymiausi kitų grupių atstovai yra eprosartanas ir valsartanas.

Eprosartanas nepakankamai pasiskirsto organizme per burną, todėl jis turi būti vartojamas tuščiu skrandžiu. Be to, jo hipotenzinis poveikis tęsiasi vieną dieną (net ir naudojant vieną kartą).

Po 2-3 savaičių sisteminio vartojimo kraujospūdis visiškai stabilizavosi. Šio vaisto trūkumas yra tas, kad esant labai aukštam angiotenzino 2 kiekiui kraujyje, jo veiksmingumas žymiai sumažėja, sunkiais atvejais antihipertenzinis poveikis nėra.

Valsartanas vartojamas gydyti ne tik hipertenzinį sindromą, bet ir ligas, tokias kaip stazinis širdies nepakankamumas ir ūminis miokardo infarktas (įskaitant tuos, kuriuos sukelia kairiojo skilvelio nepakankamumas).

Slėgio sumažėjimas po šio vaisto vartojimo pasireiškia po 2 valandų, poveikis trunka vieną dieną, o po dviejų savaičių nepertraukiamo vaisto vartojimo paciento organizme kaupiasi veikliosios medžiagos kiekis, pakankamas, kad visiškai stabilizuotų kraujospūdį.

Papildomas terapinis poveikis organizmui

Nuolatinė terapija su angiotenzino receptorių antagonistais leidžia pastebimai pagerinti paciento bendrąją būklę, ypač jo kraujotakos sistemą.

Angiotenzino II receptorių blokatoriai apsaugo vidinį kraujagyslių (endotelio) ir širdies raumenų ląstelių gleivinę nuo sunaikinimo, kuriuos dažnai veikia dažni kraujospūdžio lygio svyravimai. Interferuojant angiotenzino 2 poveikiui, šie vaistai padeda kraujagyslėms išlaikyti natūralų, optimalų jų liumenų skersmenį, tokiu būdu užkertant kelią pernelyg dideliam raumenų krūviui. Palaipsniui atsinaujina kairiojo skilvelio raumenų kompensacinis padidėjimas, o jo nebuvimas sukuria sąlygas, kurios užkerta kelią šiam padidėjimui.

Reguliariai priėmus, širdies raumenų funkcinio nepakankamumo raida lėtėja (iki visiškos suspensijos). Audiniuose nesikaupia perteklinio skysčio. Palaikoma optimali elektrolitų pusiausvyra.

Audinių ląstelės yra apsaugotos nuo žalingo aldosterono poveikio, kuris turi įtakos jų genetiniam aparatui. Ši angiotenzino 2 receptorių blokatorių savybė ypač svarbi siekiant išsaugoti inkstų audinį ir išvengti inkstų nepakankamumo vystymosi. Kraujo cirkuliacija yra normalizuota inkstuose, o šlapimo baltymų netekimas sumažėja (arba sumažėja).

Klinikiniai tyrimai rodo, kad, reguliariai vartojant ARB pacientams, žymiai padidėjo atsparumas fiziniam krūviui ir padidėjo bendrojo variklio aktyvumo lygis.

Nepageidaujamas poveikis

Kaip ir kiti vaistai, ARB gali turėti nepageidaujamą poveikį paciento organizmui.

Dažniausiai pasitaikantys šalutiniai reiškiniai yra šie:

• galvos skausmas, galvos svaigimas, nemiga;
• dispepsijos reiškiniai;
• kosulys ir dusulys;
• periferinių kraujo sutrikimų;
• raumenų skausmai;
• alerginės reakcijos.

Su pradiniu vaisto vartojimu būtina stebėti paciento būklę.